Синергический антибактериальный, противовирусный, противогрибковый и противовоспалительный эффект: доказательство уникального профиля эффективности
Острая боль в горле — одно из наиболее общих состояний, связанных с инфекцией верхних дыхательных путей. Обычно у здоровых людей боль в горле, ассоциированная с простым фарингитом, является локальной и проходит за одну неделю. Поэтому в большинстве действующих европейских руководств прием антибиотиков не рекомендуется [1–3]. Чаще всего можно справиться самостоятельно, и лечение без приема антибиотиков, с помощью общедоступных лекарственных препаратов может считаться вариантом первой линии.
С патофизиологической точки зрения боль в горле вызывает воспалительная реакция на вирусную или бактериальную инфекцию. Независимо от причины, комплексное взаимодействие противовоспалительных медиаторов и медиаторов, вызывающих гиперальгезию, вызывает такие симптомы раздражения в горле, как боль, першение или опухание.
Хорошо известно, что прием содержащих антисептики леденцов для рассасывания может надлежащим образом снять боль в горле, они быстрее купируют боль и в большей степени устраняют сложности при проглатывании по сравнению с таблетками, не содержащими лекарственные средства. Более того, имеются веские доказательства того, что специальная комбинация из 3 активных ингредиентов, содержащихся в леденцах хорошо известного классического препарата НЕО-АНГИН®, может обеспечить синергию, при которой общий антисептический, анальгезирующий и противовоспалительный эффект превышает сумму отдельных эффектов. Таким образом, последние данные in vitro подкрепляют рациональность комбинированного использования амилметакрезола (AMC), 2,4-дихлорбензилового спирта (DCBA) и левоментола (L-Men) для поддерживающего лечения воспаления в глоточной области дополнительно к общепринятому и общепризнанному профилю безопасности, не причиняя вред пациенту ненужной передозировкой.
Обычные инфекции верхних дыхательных путей являются локальными и не требуют ненужного приема антибиотиков для лечения. Тем не менее, пациенты с неосложненным острым воспалением дыхательных путей часто принимают антибиотики. Поэтому для быстрого определения эффективного способа лечения без антибиотиков поможет лучшее понимание патофизиологии симптомов воспаления в горле, а также клинические и экс-периментальные данные о таблетках для горла, доступных без рецепта. Комбинация амилметакрезола (AMC), 2,4-дихлорбензилового спирта (DCBA) и левоментола (L-Men) (леденцы НЕО-АНГИН®) имеет благоприятный коэффициент безопасности, не требующий приема антибиотиков или локальной анестезии. Такая комбинация также эффективна как на молекулярном, так и клиническом уровне.
Обычная простуда определяется как непродолжительное легкое заболевание с ранними симптомами, такими как головная боль, чихание, озноб и боль в горле, и более поздними симптомами, такими как выделения из носа, закупорка носовых ходов, кашель и недомогание [1].
В общем, симптомы быстро нарастают и через 2–3 дня с момента инфицирования достигают своего пика, при этом средняя продолжительность симптомов составляет 7–10 дней. У многих пациентов ощущение саднения и першения в горле являются первыми симптомами, которые могут быть связаны с ранней вирусной или микробной инфекцией носоглоточного тракта [1].
Кроме того, острая боль в горле (фарингит) является одной из самых распространенных жалоб, с которыми взрослые и дети обращаются к участковым терапевтам в промышленных регионах Нового Света [2–4]. На долю фарингита приходится примерно 1–2% всех консультаций у врачей общего профиля [5]. Тем не менее, только небольшая часть людей с болью в горле обращаются за медицинской помощью [6].
Большинство заболеваний горла имеют вирусное происхождение, они обычно облегченные и локальные [4,7]. Респираторные вирусы, вызывающие обычные симптомы простуды и гриппа, также являются частыми причинами боли в горле, включая риновирус, короновирус, аденовирус, парагрипп и вирус гриппа [8]. В определенных обстоятельствах инфекции и фарингит вызывают комменсальные виды грибов, такие как Candida albicans.
Понимание причин больного горла
Наиболее распространенная бактериальная этиология представлена бета-гемолитическими стрептококками группы А, вызывающи-ми примерно одну треть случаев боли в горле у детей в возрасте от 5 до 15 лет [6]. У взрослых и детей младшего возраста бета-гемолитические стрептококки группы А вызывают только 5–10% случаев фарингита [6, 9].Другие причины боли в горле включают физико-химические факторы, такие как курение, низкая влажность, крик или реагирование на аллергены [10].
Обычно невозможно четко определить этиологию острого фарингита исключительно на основании клинической картины [5]. Клинические симптомы инфицированного больного горла обычно более выраженные и ограничены продолжительностью заболевания (рис. 1).
Однако если клинические признаки инфекции могут быть исключены или результат лечения фарингита у пациентов отличается от ожидаемого, следует оценить неинфекционные причины.
Характеристики идеального лечения заболеваний горла
С одной стороны, необходимо правильно определить и рассмотреть случаи заболеваний горла, вызванные стрептококковыми инфекциями (не бактериями). С другой стороны, большинство воспалительных процессов в горле вызвано вирусами (не бактериями). Поэтому большая часть антибиотиков обычно неэффективна.
На этом фоне чрезмерный прием лекарственных средств для лечения острого фарингита приводит к нецелесообразному приему антибиотиков. При этом в инструкциях рекомендуется не принимать эти средства без надобности [11–13]. Таким образом, лечение заболевания горла должно быть направлено на его причины, включая обычные вирусные инфекции и воспаление, и должно эффективно устранять местный дискомфорт, облегчая боль в горле вследствие воспаления и устраняя проблемы с глотанием, не вызывая при этом соответствующих побочных эффектов.
В большинстве случаев пациент может самостоятельно справиться с заболеванием без признаков осложнений (например, лихорадка, затрудненное дыхание) путем приема антисептических, анальгезирующих и противовоспалительных средств.
Тем не менее, применение леденцов, содержащих местные анестетики, также вызывает споры: длительное применение леденцов, содержащих местные анестетики, повышает риск того, что сильное осложнение заболевания останется не выявленным. Местные анестетики также могут затруднять проглатывание и повышать опасность аспирации, особенно у детей младшего возраста, из-за быстроты приема пищи [16]. Онемение языка или слизистой оболочки щеки может повышать опасность получения травмы в результате прокусывания. Другое заявление касается повышенного риска обжигания рта и слизистой оболочки рта горячими напитками и пищей в результате сниженной восприимчивости тепла [16]. Причины гиперчувствительности / аллергических реакций (например, лидокаин), а также метгемоглобинемии освещены в литературе [17, 18].
Воспаление, раздражение и боль
Боль в горле — это результат воспалительной реакции на инфицирование верхних дыхательных путей. Независимо от того, вызвано ли это вирусной или бактериальной инфекцией, такие ощущения, как раздражение или боль, вероятнее всего, вызывают воспалительные медиаторы, такие как простагландины и брадикинины, действующие на чувствительные нервные окончания в глотке и носоглотке. Ранний симптом больного горла при обычной простуде, в частности, объясняется образованием брадикинина в носоглотке в ответ на инфекцию [8].
Более того, недавно появились доказательства функции сенсибилизатора воспалительных медиаторов, таких как брадикинин и простагландин каналов ванилоидных рецепторов типа 1 (TRPV1) с «транзиторным рецепторным потенциалом» [19]. Нервы с положительными рецепторами TRPV1 полностью возбуждают дыхательные пути и играют важную роль в болевом ощущении. Например, доказано, что брадикинин сенсибилизирует рецептор TRPV1, активизирующийся при нормальной температуре тела, вызывая чувство боли [20]. Жар в ходе воспалительной реакции может усилить это ощущение боли и может уменьшиться при охлаждении воспаленной ткани [21].
Для снижения температуры болезненных нервных окончаний существует несколько способов. Они включают, например, снижение термической активности TRPV1 или активирование холодовых рецепторов типа меластин 8 с тран-зиторным рецепторным потенциалом (также известные как «холодо- и ментолактивируемый ионный рецептор типа 1», CMR1). Активация CMR1 показана для установления аналгезии в нескольких разных моделях [20].
Примечательно, что анальгезирующие свойства ментоловых таблеток для рассасывания, вызывающих ощущение прохлады во рту, могут быть частично объяснены активацией этих рецепторов.
Тем не менее, воспалительные медиаторы, такие как простагландин E2 (PGE2) также были показаны, как сенсибилизирующие TRPV1, и считаются ключевым механизмом, лежащим в основе боли, вызываемой инфекцией [21].
Оценка синергического антисептического действия
Пациентам известны лекарства местного применения, как, например, леденцы для рассасывания, которые, при контакте со слизистой оболочкой рта, ослабляют чувство дискомфорта, вызываемого болью в горле. Высокий уровень узнаваемости и продажи без рецепта лекарственного средства, обеспечивающего надежное улучшение клинических симптомов, способствуют быстрому выздоровлению.
Леденцы, содержащие амилметакрезол (AMC), 2,4-дихлорбензиловый спирт (2,4-дихлорфенилметанол, DCBA), уже несколько десятилетий демонстрируют свою эффективность [25]. Хотя обычные «безрецептурные» антисептические леденцы часто содержат AMC и DCBA, существует только одна формула, содержащая левоментол (L-Menthol, L-Men) в качестве дополнительного третьего активного ингредиента, применяемого в качестве безрецептурных леденцов (НЕО-АНГИН®, рис. 2).
Комбинированное лечение заболеваний горла назначается для поддерживающего лечения воспаления слизистой оболочки глоточной области, которое сопровождается типичными симптомами, такими как боль в горле, покраснение или набухание [26]. Проведено уже множество фундаментальных и клинических исследований in vitro и in vivo в поддержку антисептической (антибактериальный и антивирусный / вирулицидный спектр) эффективности группы веществ, содержащих AMC/DCBA/L-Men (таблица 1, 2). Более того, имеется все больше указаний на то, что именно комбинация этих активных ингредиентов оказывает синергический терапевтический эффект на вызываемые фарингитом клинические симптомы.
Эффективность против комбинированных активных ингредиентов
AMC и DCBA — антисептики, обладающие противомикробными свойствами и действующими посредством денатурирования белка или коагуляции. L-Men, наоборот, оказывает охлаждающий, секретолитический (и противоотечный) эффект, уменьшающий ощущение холода на слизистой оболочке полости рта и глотки [26]. Более того, L-Men также оказывает легкое дезинфицирующее действие.
Эффективность в борьбе с вирусами: синергический ингибирующий эффект на вирусную нейраминидазу
Вирусная нейраминидаза (NA) относится к гликопротеинам, находящимся на поверхности вируса гриппа. Эти антигены считаются одними из наиболее перспективных областей воздействия для недопущения или распространения вируса гриппа. Поэтому фармацевтические моноактивные ингредиенты AMC, DCBA, L-Men, равно как и комбинированная группа веществ, исследовались (KLF/K/001412, таблица 2 [30]). Ингибирующее действие NA отдель-ных составляющих оценивалось по рекомбинантному подтипу вируса гриппа H1N1. Для определения интенсивности действия NA с флуорогенным субстратом 2-(4-метилумбеллиферил)-a-D-N-ацетилнейраминовой кислотой (MU-NANA) был выполнен флуорометрический анализ.
Как показывает анализ, AMC и DCBA оказывали выраженное ингибирующее действие на NA, в то время как L-Men отдельно не ассоциировался с ингибирующим действием на активность NA. Тем не менее, ингибирующее действие на NA каждого отдельного ингредиента (AMC и DCBA) было слабее, чем в комбинации (AMC/DCBA/L-Men). Комбинация всех трех активных ингредиентов оказывала сильное ингибирующее действие, с показателем IC50 против вируса гриппа NA H1N1, эквивалентного одной таблетке в 294 мл буферного раствора, и, таким образом, отвечала физиологическим условиям (рис. 3). Поэтому можно предположить, что исключительная ингибирующая эффективность комбинированной группы веществ (НЕО-АНГИН®) против отдельных AMC или DCBA на действие NA может восходить к дополнительному или синергическому действию активных ингредиентов AMC и DCBA.
Синергическое противомикробное и фунгистатическое действие
В недавнем исследовании проводилась оценка возможности оказания зависимого от дозы эффекта отдельных фармацевтических активных ингредиентов (AMC, DCBA или L-Men) или комбинации (НЕО-АНГИН®) на выживаемость девяти самых распространенных патогенных микроорганизмов бактериального фарингита и, следовательно, оказания противомикробного действия (CAS/K/005715, таблица 2 [30]). Для каждого проверенного организма активные ингредиенты засеивались одной колонией, изолировались и выдерживались в течение 48 часов при температуре 37 °С. После появления ряд колониеобразующих единиц (КОЕ) определялся в 4 предварительных определенных периодах (0,5 ч; l, 0 ч; 2,0 ч; 5,0 ч). Все эксперименты проводились трижды.
В целом, активные ингредиенты оказывали бактерицидное или фунгицидное действие на 6 из 9 проверенных видов, включая наиболее важные патогенные микроорганизмы бактериального фарингита, а именно Streptococcus pyogenes, Mycoplasma pneumoniae и Moraxella catarrhalis, равно как и дрожжи Candida albicans.
Следует отметить, что бактерицидное действие на бактериальные штаммы даже включало метицил-линрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA). Для всех этих случаев противомикробный эффект оказывался зависимым от дозы.
Примечательно, что анализ in vitro противомикробного эффекта на Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Moraxella catarrhalis, а также Candida albicans демонстрировал синергиче-ский эффект, поскольку смесь активных компонентов была более эффективной, чем каждый из компонентов по отдельности (таблица 2; рис. 4a-d).
Дополнительные тесты на чувствительность к воздействию микробов выполнялись иммунодиффузионным методом в агаровом теле для исследования in vitro различных средств для лечения боли в горле, в том числе леденцы с комбинированной группой веществ AMC/DCBA/L-Men (HygCen Germany, SN 18886-18889/18942-18943/18996-18997, таблица 2 [30]).
Это исследование также подтвердило хорошую бактериостатическую и фунгистатическую эффективность комбинированной терапии (AMC/DCBA/L-Men) в отношении исследуемых патогенных микроорганизмов, таких как метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyogenes или Candida albicans. Ингибирующее действие, оказываемое на Candida albicans и, таким образом, противогрибковое действие AMC/DCB/L-Men оказались даже более выраженными, чем на бактерии. Как и ожидалось, связанный с плацебо эффект на проверенных микроорганизмах был негативным.
Благоприятное соотношение между пользой и риском
Результаты исследований соответствуют клиническим данным, полученным с 1994 года из нескольких исследований (таблица 1, 2; [27–29]). Двойное слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное, многоцентровое исследование на этапе IV [27] проводилось на 240 пациентах с острым фарингитом, ассоциированным с острым респираторным заболеванием (ARD), для лечения которого назначалось 6Í1 леденцов исследуемого препарата (леденцы НЕО-АНГИН®) в день. Заболевание должно было начаться в предыдущие 24 часа [27].
Эффект, оказываемый исследуемыми леденцами, продемонстрировал себя клинически и статически более выраженным, чем эффект лечения с помощью плацебо в части симптомов и продолжительности жалоб на острый фарингит, ассоциированный с ARD. Максимум через 72 часа терапии значительно большее количество пациентов в группе приема активного препарата не имели жалоб (80,7%) против 48,7% в группе, принимающей плацебо (p < 0,0001). Кроме того, продолжительность заболевания сократилась [27].
Результаты этого исследования показали очень хороший профиль безопасности в период исследования, составивший 72 часа, без каких-либо отзывов на неблагоприятные эффекты. Более того, местное лечение с помощью исследуемого лекарственного препарата было связано с тенденцией к стабилизации фаренгиальной бактериальной микрофлоры в течение всего лишь 4 часов и нормализации через 72 часа.
Эти результаты предполагают, что сразу после появления первых симптомов назначается местная терапия с антисептиками, которые не допускают, например, возникновения вторичных бактериальных инфекций (инициированных вирусологическими инфекциями) [28].
Пилотное исследование эффективности различных антисептиков для горла на ротоглотку здоровых добровольцев показало, что антисептический эффект оставался значительным (p < 0,01) в течение двух часов. Даже через пять часов было задокументировано значительное уменьшение общего количества колоний [28].
Ключевые моменты
В соответствии с результатами клинических исследований лечение с помощью леденцов (НЕО-АНГИН®) может считаться лучше, чем плацебо, без учета соответствующих побочных эффектов. Оно также хорошо принимается пациентами.
Комбинаторная терапия предусматривает не антибиотическое микробиологическое, противовоспалительное, анальгезирующее и фунгицидное / вирулицидное действие без применения местных анестетиков.
На фоне многочисленных результатов исследований in vitro и in vivo, имеется все больше указаний на то, что многочисленные задачи, связанные с ассоциированными с местной болью и воспалением каскадами сигналов, могут быть решены приемом одной таблетки, состоящей из комбинацииместных антисептиков (амилметакрезол / 2,4-дихлорбензиловый спирт и левоментол). Все три вещества облегчают боль и уменьшают воспаление в результате блокирования синтеза PCE2 и оказания ингибирующего действия на довоспалительные цитокины.
Более того, комбинаторное лечение может применяться для достижения синергического действия на связанные симптомы острого фарингита вследствие воспаления.
Таким образом, активные ингредиенты (амилметакрезол, 2,4-дихлорбензиловый спирт и левоментол), содержащиеся в леденцах НЕО-АНГИН®, оказались эффективнее отдельных веществ или комбинаций только двух активных ингредиентов.
Фридрих фон Райнбабен, доцент, д.м.н., г. Виттен / Хердекке
Список литературы находится в редакции.
Полный текст статьи опубликован: Thieme, издание 13, 10-й том, август 2016 г.