Як зберегти когнітивні функції в сучасному світі
Завдяки когнітивним функціям людина здатна пізнавати світ, самого себе, визначати взаємовідносини з оточуючим світом, собою та іншими людьми. Безсумнівно, пізнавальний процес неоднаковий в різні періоди життя. З віком темп пізнавального процесу знижується, спостерігається уповільнення темпів засвоєння нових навичок і зниження швидкості психічних процесів. Зниження соціальної, побутової та професійної адаптації різного ступеня вираженості внаслідок порушення пізнавальних функцій також може бути проявом хвороби [1–7]. Вивчення когнітивних розладів почалося з більш важких форм — деменції, оскільки такі пацієнти частіше потрапляють в поле зору неврологів та психіатрів.
Це цікаво!
Перший опис пацієнта з когнітивними порушеннями більшість дослідників приписують американському психіатру W.А. Kral, який в середині минулого століття проводив нейропсихіатричне спостереження за людьми похилого віку [8].
Під когнітивними розладами прийнято розуміти не тільки порушення пам’яті, адже це порушення стосується багатьох вищих мозкових функцій, серед яких [9]:
- пам’ять — здатність запам’ятовувати, зберігати і багаторазово відтворювати отриману протягом життя інформацію;
- мова — здатність розуміти звернену мову та відтворювати свої думки словами;
- інтелект — здатність до аналізу інформації, вміння концентрувати увагу для розв’язання задач та будування логічних висновків;
- гнозис — здатність створювати цілісні образи, впізнавати об’єкти поглядом, на слух, на дотик та їх відтворювати;
- праксис — здатність запам’ятовувати та відтворювати різноманітні рухові навички, вміння здійснювати цілеспрямовані рухи.
Когнітивні функції — це психічна дія чи процес отримання знань та розумінь через думки, міркування, досвід та чуття. Це процес отримання інформації з навколишнього середовища, її аналіз та використання в повсякденному житті.
Поширеність помірних когнітивних порушень серед працездатного населення надзвичайно висока від 3,2 % до 53,8 % в популяції, що зростає з віком або при наявності коморбідних станів [10, 11]. Так, наприклад, у 95 % пацієнтів з ожирінням виявлено зниження пам’яті, а також наявність когнітивних порушень різного ступеня вираженості [12].
Які причини порушення когнітивних функцій?
Когнітивні порушення за своєю природою бувають функціональними та органічними.
Функціональні порушення формуються при відсутності прямого ураження головного мозку та можуть виникнути в будь-якому віці. Перевтома, стреси і постійне перенапруження, негативні емоції — все це може бути причиною функціональних пізнавальних розладів.
Органічні порушення виникають внаслідок пошкодження головного мозку в результаті захворювань. Вони частіше спостерігаються у людей старшого віку і характеризуються стійкими розладами, які схильні до прогресування. Найбільш частими причинами органічних порушень вважаються недостатність кровопостачання мозку, атрофія мозкової речовини або нейродегенеративні зміни.
Які структури головного мозку регулюють когнітивні функції?
Когнітивна функція є складним і не до кінця вивченим феноменом. Однак в ряді досліджень вчені встановили зв’язок між когнітивною дисфункцією та змінами стовбурово-підкіркової області та лімбічної системи [13]. Зазначені структури забезпечують активацію кори головного мозку у відповідь на зовнішню стимуляцію або внутрішню мотивацію. Вони підтримують оптимальний рівень концентрації уваги та відповідають за мотиваційно-емоційну діяльність. При патології стовбурово-підкіркових структур збільшується час реакції, що призводить до уповільнення мислення та інших когнітивних процесів. При патології гіпокампу формується «гіпокампальний» тип розладів, що включає:
- порушення семантичних зв’язків пам’яті;
- неефективність підказок при відтворенні інформації;
- порушення впізнавання матеріалу;
- порушення вибірковості відтворення.
Також виявлена залежність між когнітивними порушеннями та ураженням лобної долі головного мозку. Вона відповідає за регуляцію довільної діяльності людини, тобто за довільний вибір мети діяльності, розробку плану для досягнення поставленої мети і контроль отриманих результатів. Ураження лобної долі призводить до когнітивних, афективних і поведінкових порушень, таких як:
- зниження активності та ініціативи, ослаблення мотивацій до будь-якої діяльності;
- порушення планування дій, труднощі переходу з одного етапу діяльності на наступний;
- зниження критики, імпульсивність, порушення прийнятих норм і правил поведінки.
Тривога та когнітивні порушення
До тривожних розладів схильні люди будь-якої статі і віку, проте жінки в середньому хворіють в два рази частіше, ніж чоловіки [14]. Серед безлічі чинників, які призводять до зниження соціального функціонування та якості життя пацієнтів з тривожними розладами, все більша увага приділяється когнітивним порушенням.
Між тривогою і когнітивними порушеннями спостерігається різноспрямована залежність. Тривожні розлади призводять до погіршення когнітивних функцій, а за деякими даними — і до розвитку або швидкого прогресування таких хронічних неврологічних захворювань, як хвороба Паркінсона і хвороба Альцгеймера [15, 16]. За даними сучасних нейробіологічних досліджень, в патогенезі тривожних розладів активно беруть участь ті зони мозку, які одночасно відповідальні за когнітивні функції. При будь-якій формі тривожного розладу когнітивні порушення мають різний характер, тому їх корекція розглядається як новий і перспективний підхід до підвищення ефективності анксіолітичної терапії.
Когнітивні порушення у літніх людей
При природному старінні головного мозку парагіпокампальні звивини поступово втрачають нервові клітини, що призводить до зниження їх функціональної активності та розвитку когнітивних порушень. Відомо, що клітини гіпокампа дуже чутливі до ішемії та гіпоглікемії. Це пояснюється особливістю нейромедіаторного обміну: провідним нейротрансмітером в аферентних шляхах до гіпокампу та в еферентних шляхах від кори до підкіркових структур є глутамат. Рівень глутамату різко збільшується в синапсах при ішемії, метаболічних порушеннях, нейродегенеративних процесах, що прискорює програмовану загибель нейронів. Тому когнітивні порушення можуть розвиватися на фоні широкого спектра неврологічних захворювань. Як клінічні спостереження, так і фундаментальні дослідження останніх років свідчать, що нейродегенеративні процеси і судинно-мозкова недостатність — це два патологічних процеси, які тісно взаємопов’язані на патогенетичному рівні. Існують вагомі докази того, що хронічна церебральна ішемія сприяє більш ранньому початку і більш швидкому прогресуванню нейродегенеративного процесу. З іншого боку, при найбільш поширених нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера і деменція з тільцями Леві, розвиток хронічної судинної недостатності головного мозку є закономірним. Таким чином, в більшості випадків когнітивні порушення в літньому віці мають змішаний судинно-дегенеративний характер [17].
Когнітивні порушення судинного генеза
Судинні когнітивні розлади (СКР, англ. Vascular cognitive impairment) вперше запропонував використовувати цей термін в 1994 р. V.C. Hachinski у випадках, коли є погіршення когнітивних функцій внаслідок цереброваскулярних порушень [18, 19]. Це поняття об’єднує як судинну деменцію, так і менш тяжкі порушення когнітивних функцій судинної етіології. Причинами СКР є різноманітні захворювання серцево-судинної системи, які призводять до гострих або хронічних порушень мозкового кровообігу. Врахо-
вуючи анатомо-фізіологічні особливості мозкового кровообігу частіше за все в зону ішемії потрапляють підкіркові структури і глибинні відділи білої речовини. При цьому клінічні прояви обумовлені як безпосереднім ішемічним пошкодженням, так і порушенням синаптичних зв’язків з іншими ділянками головного мозку.
Післяопераційна когнітивна дисфункція
За визначенням L.S. Rasmussen, термін «післяопераційна когнітивна дисфункція» (ПОКД) об’єднує когнітивні порушення, які розвиваються в ранньому і зберігаються в пізньому післяопераційному періоді. Причини розвитку ПОКД є досі до кінця не визначеними. Припускають роль транзиторних порушень мозкового кровотоку [20], вплив регіонарной і загальної анестезії [21], а також опосередковано загальної реакції організму на операцію.
Порушення вуглеводного обміну та розвиток когнітивних порушень
Дослідження Schrijvers E.M.C. і співавт. показало, що інсулінорезистентність найбільше впливає на когнітивні функції [22]. Вченими доведено, що саме центральна інсулінорезистентність в гіпокампі призводить до зниження когнітивних функцій [23]. Було показано, що інсулінорезистентність в ранньому віці може викликати незворотні зміни в мозку, що сприяє
формуванню або прогресуванню когнітивних порушень при старінні [24].
В основі патогенезу лежить мітохондріальна дисфункція і оксидативний стрес в клітинах головного мозку, що ініціюється інсулінорезистентністю [25, 26]. Крім того, саме оксидативний стрес індукує розвиток ендотеліальної дисфункції, гіперкоагуляції і запалення, що досить добре коригується прийомом антиоксидантів і значно покращує когнітивні функції у пацієнтів з порушенням вуглеводного обміну
[27, 28].
Клінічні дослідження показали, що молоді люди з порушенням толерантності до глюкози гірше виконували тести на логічну і асоціативну пам’ять. Аналогічні когнітивні зміни також були виявлені у осіб середнього віку, які страждають на цукровий діабет 2 типу [29].
Принципи діагностики та лікування когнітивних порушень
Трансформація когнітивних порушень в деменцію відбувається у 10–15 % пацієнтів в рік [30]. Тому надзвичайно важлива рання діагностика данного стану. Коротка шкала оцінки психічного статусу (Mini Mental State Examination — MMSE) використовується у всьому світі для оцінки стану когнітивних функцій. Вона є досить надійним інструментом для первинного скринінгу когнітивних розладів, в тому числі
деменції.
Своєчасна діагностика когнітивної дисфункції і ранній початок лікування дозволяють як поліпшити соціальну і побутову адаптацію пацієнта, так і відстрочити розвиток деменції. В останні роки як дослідники, так і практичні лікарі приділяють особливу увагу запобіганню або гальмуванні переходу організму зі стану «передхвороби» в хворобу. Саме на початковому етапі, коли накопичення порушень в діяльності організму на молекулярному і біохімічному рівні в результаті впливу процесу старіння, стресу або конкретного патологічного фактора, що проявляється у вигляді того чи іншого захворювання, спрямований фармакологічний вплив може бути особливо ефективним. Пріоритетним напрямком в лікуванні, враховуючи патогенетичні механізми когнітивних розладів, є використання метаболічних коректорів, що мають антигіпоксичну, антиоксидантну, нейрометаболічну і психоенергізуючу дію [31].
Відомим коректором клітинного метаболізму є мельдоній, який ще в середині 70-х років минулого століття був синтезований професором Іварсом Калвіньшем на базі Інституту органічного синтезу в Латвії. На фармакологічному ринку України оригінальний мельдоній представлений препаратом Мілдронат ® від компанії «Гріндекс».
Як працює Мілдронат ®?
Відомо, що найбільш чутливі до кисневої недостатності клітини центральної нервової системи. В умовах гіпоксії до клітин мозку надходить недостатня кількість кисню, що призводить до недоокислення глюкози та жирів та накопичення вільних радикалів. Ці процеси сприяють руйнування нейронів, що клінічно проявляється зниженням когнітивних функцій. Мілдронат ® належить до нейропротекторів-антигіпоксантів, що забезпечують захист і енергопостачання клітин головного мозку в умовах ішемії. Він є інгібітором ферменту гамма-бутиробетаїнгідроксилази, який каталізує процес перетворення гамма-бутиробетаїну в карнітин. Мілдронат ® зменшує швидкість біосинтезу карнітину з його попередника гамма-бутиробетаїну. Карнітин сприяє проникненню жирних кислот в клітку, де відбувається процес їх
β-окислення. В умовах достатнього надходження кисню з жирних кислот, що надійшли в мітохондрії, утворюються макроергічні сполуки у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ). Під впливом мельдонію в тканинах збільшується концентрація гамма-бутиробетаїну і знижується концентрація карнітину, в результаті менше жирних кислот надходить в мітохондрії. Таким чином, нейропротекторна дія Мілдронату ® в умовах гіпоксії здійснюється за рахунок [32]:
- сповільнення транспорту жирних кислот, зменшення їх окислення, в результаті чого зменшується потреба клітин в кисні;
- запобігання накопичення токсичних проміжних продуктів обміну речовин (ацилкарнітину і ацил-КоА), що викликають пошкодження клітин;
- підключення альтернативної системи виробництва енергії — окислення глюкози, яка на 12 % ефективніше використовує кисень для синтезу АТФ;
- ініціації аеробного гліколізу, що не супроводжується накопиченням в тканинах лактату та забезпечує швидке окислення глюкози;
- відновлює транспорт АТФ до органел клітини.
Нейропротекторний та нейрометаболічний вплив Мілдронату ® важливий не тільки в умовах ішемії, а також при метаболічних порушеннях та нейродегенеративних процесах, під час яких спостерігається загибель нейронів.
Також Мілдронат ® посилює утворення оксиду азоту, що призводить до поліпшення мікроциркуляції, усуває вазоспазм, гальмує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність мембран еритроцитів, покращує скоротливість міокарда, зменшує метаболічний ацидоз і накопичення молочної кислоти. Даний ефект важливий під час профілактики та лікування судинних когнітивних порушень.
Крім того, доведено, що Мілдронат ® здатний активізувати гени, які захищають організм від стресу. Активізація антистресорних генів призводять до збільшення додаткової кількістї макроергічних з’єднань, цим самим підвищуючи працездатність.
Під час прийому препарату Мілдронат ®:
- покращується мозковий кровообіг, що позитивно впливає на інтелектуальні функції;
- підвищується концентрація уваги;
- поліпшується пам’ять;
- підвищуються рухова і м’язова активність;
- підвищується енергетичний потенціал організму в стресових ситуаціях.
Клінічна ефективність препарату Мілдронат ®
Препарат Мілдронат ® впливає на метаболічні ланки енергетичного ланцюга, що забезпечує повноцінне функціонування клітини як в умовах гіпоксії, так і в умовах фізіологічного старіння організму. Ефективність Мілдронату ® доведена в численних клінічних дослідженнях.
У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні у 227 пацієнтів вивчали ефективність і безпеку введення мельдонію та периферичного вазодилататора цінепазіда при гострому ішемічному інсульті [33]. Через 3 міс. автори зробили висновок про те, що мельдоній при гострому інсульті по клінічної ефективності та безпеці не поступається універсальному периферичному вазодилататору цінепазіду і володіє не тільки цитопротекторним, але і вазодилатуючим ефектом, що забезпечує антиішемічну дію препарату.
Під час рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження в паралельних групах було включено 180 хворих похилого віку з когнітивними порушеннями на тлі артеріальної гіпертензії, які були розділені на 3 групи в співвідношенні 1:1:1 (Мілдронат ® постійний прийом / Мілдронат ® курсовий прийом / контроль (плацебо). За результатами цього дослідження встановлено, що безперервна терапія Мілдронатом ® достовірно покращила всі показники когнітивних функцій у порівнянні з вихідним рівнем і з групою контролю [34].
В роботі І.В. Дамуліна і співавт. в 2006 р. вивчався вплив Мілдронату на рухові і когнітивні функції літніх пацієнтів з хронічною цереброваскулярною недостатністю. В результаті роботи було виявлено достовірне покращення рухових (стійкості і ходьби) і когнітивних (пам’яті та уваги) функцій [35].
Які є протипоказання до Мілдронату ®?
Відповідно до інструкції, протипоказань у препарату досить небагато. До основних протипоказів відносять:
- реакцію гіперчутливості на компоненти, що входять до його складу;
- підвищений внутрішньочерепний тиск;
- тяжка печінкова та/або ниркова недостатність;
- вагітність та годування груддю;
- дитячий та підлітковий вік.
Оскільки мельдоній метаболізується в печінці і нирках, пацієнтам із хворобами цих органів під час лікування слід бути максимально уважними.
Як приймати Мілдронат ®?
Добова доза препарату Мілдронат ® для дорослої людини становить 500 мг (2 капсули по 250 мг). Для корекції когнітивної дисфункції у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями добова доза становить 1 г (2 капсули по 500 мг). Дозу можна розділити на 2 прийоми або застосувати всю одразу. Тривалість курсу лікування — від 4 до 6 тижнів. Препарат можна застосовувати курсами 2–3 рази на рік. У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.
Як показують численні дослідження, когнітивні порушення — досить частий і стійкий симптом, який має негативний вплив на повсякденне життя пацієнтів. Використання препарату Мілдронат ® завдяки нейропротекторній дії та впливу на нейромедіаторні процеси сприяє нормальному функціонуванню нервових клітин та попереджає розвиток або прогресування когнітивних порушень.
Література:
- Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Cons Med 2004;2:138– 41.
- Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение — доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Cons Med 2004;2:153– 6.
- Захаров В.В.. Возрастные когнитивные нарушения. Под ред. Н.Н. Яхно. М.: Servier, 2004; 12 с.
- Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте — диагностика и лечение. РМЖ 2004;10:573 –6.
- Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006.
- Локшина А.Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.
- Dubois B., Albert M.L. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 2004;3:246–8.
- Kral, V. A. (1958). Neuro-Psychiatric Observations In An Old Peoples Home Studies Of Memory Dysfunction In Senescence. Journal of Gerontology, 13(2), 169–176. doi:10.1093/geronj/13.2.169
- Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте. Неврол. журн. 2004; 9 (1): 4–8.
- Di Carlo A, Baldereschi M, Amaducci L, Maggi S, Grigoletto F, Scarlato G, Inzitari D. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Geriatr Soc. 2000 Jul;48(7):775-82. doi: 10.1111/j.1532-5415.2000.tb04752.x.
- Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology. 2001 Jan 9;56(1):37-42. doi: 10.1212/wnl.56.1.37.
- Незнанов Н.Г., Пиотровская В.Р., Ванаева К.И., и др. Результаты скрининговой оценки когнитивных функций у лиц с избыточной массой тела. // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т.17. — №2. — С.156-161.
- Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., и др. Деменции. Руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ; 2011
- Kessler RC, Ruscio AM, Shear K, Wittchen HU. Epidemiology of anxiety disorders. Curr Top Behav Neurosci. 2010;2:21-35
- Dissanayaka NNW, Lawson RA, Yarnall AJ, et al. Anxiety is associated with cognitive impairment in newly-diagnosed Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2017 Mar; 36:63-68. doi: 10.1016/j.parkreldis.2017.01.001. Epub 2017 Jan 4.
- Sinoff G, Werner P. Anxiety disorder and accompanying subjective memory loss in the elderly as a predictor of future cognitive decline. Int J Geriatr Psychiatry. 2003 Oct;18(10):951-9. doi: 10.1002/gps.1004
- Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. М., 2002; с. 85.
- Dickerson B., Atri A. (eds) Dementia: Comprehensive Principles and Practice. Oxford University Press; 2014. 688 p. doi: 10.1093/ med/9780199928453.001.0001.
- 19.1212/wnl.43.10.2159-a. 10. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., Iadecola C. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(9):2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496.
- Jildenstål P.K. Perioperative management in order to minimise postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction: Results from a Swedish web-based survey / P.K. Jildenstål, N. Rawal, J.L. Hallén [et al.] // Ann Med Surg (Lond). — 2014. — № 3. — P. 100-107.
- Hudson A.E. Are anaesthetics toxic to the brain? / A.E. Hudson, H.C.Jr. Hemmings // Br. J. Anaesth. — 2011. — № 107(1). — P. 30-37.
- Schrijvers EMC, Witteman JCM, Sijbrands EJG, et al. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease: The Rotterdam Study. Neurology. 2010;75(22):1982- 1987. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4f6.
- Wang J, Freire D, Knable L, et al. Childhood and adolescent obesity and long-term cognitive consequences during aging. J Comp Neurol. 2015;523(5):757-768. doi: 10.1002/cne.23708.
- Biessels GJ, Reagan LP. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nature Reviews Neuroscience. 2015;16(11):660-671. doi: 10.1038/nrn4019.
- Pratchayasakul W, Sa-nguanmoo P, Sivasinprasasn S, et al. Obesity accelerates cognitive decline by aggravating mitochondrial dysfunction, insulin resistance and synaptic dysfunction under estrogen-deprived conditions. Horm Behav. 2015;72:68-77. doi: 10.1016/j.yhbeh.2015.04.023.
- Cetinkalp S, Simsir I, Ertek S. Insulin Resistance in Brain and Possible Therapeutic Approaches. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(4):553-564. doi: 10.2174/15701611 12999140206130426.
- Shishkova VN. Specific features of neurological complications developing in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: possibility for correction and prevention. . Terapevticheskii arkhiv. 2014; 87(1):109-14.
- Dorrance AM, Matin N, Pires PW. The effects of obesity on the cerebral vasculature. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(3):462-72.
- Awad N, Gagnon M, Messier C. The Relationship between Impaired Glucose Tolerance, Type 2 Diabetes, and Cognitive Function. J Clin Exp Neuropsychol. 2004;26(8):1044-1080. doi: 10.1080/13803390490514875.
- Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Mild cognitive impairment (an evidencebased review). Neurology 2001;56:1131–42.
- Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием / М.Е. Стаценко, С.В. Недогода, С.В. Туркина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — № 9 (1). — С. 25-30.
- Дамброва М., Дайя Д., Лиепиньш Э. и др. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса. Врачебное дело 2004; 2: 68–74.
- Zhu Y, Zhang G, Zhao J et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. Clin Drug Investig 2013; 33 (10): 755–60.
- Недогода С.В., Стаценко М.Е., Туркина С.В., Тыщенко И.А., Полетаева Л.В., Цома В.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.Н., Быкова О.Л. Влияние терапии милдронатом на когнитивные функции у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012;11(5):33-38. doi.:10.15829/1728-8800-2012-5-33-38.
- Дамулин И.В., Коберская Н.Н., Антоненко Л.М. Влияние Милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование // Неврологический журнал. — 2006. — № 1. — С. 45-50.
Михайло Орос, доктор медичних наук,
завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії
Ужгородського національного університету