Современные аспекты терапии и специфической профилактики ротавирусной инфекции в контексте нового взгляда на проблему
Часть первая
Актуальность проблемы
В начале XXI века ротавирусная инфекция (РВИ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения, что в значительной мере обусловлено повсеместным распространением ротавирусов (РВ), их способностью вызывать тяжелые дегидратирующие диареи преимущественно у детей до 5 лет, значительными последствиями и экономическими убытками, которые они вызывают. Ежегодно в мире регистрируется более 114 млн. случаев РВИ, что является причиной 2,4 млн. госпитализаций детей с тяжелыми формами заболевания, из которых около 610 тыс. заканчиваются летально [1].
В большинстве стран Европы вместе с ВИЧ-инфекцией/СПИДом, гепатитом С и туберкулезом РВИ отнесена к первой десятке самых опасных инфекционных болезней человека. Только в 2006 году в странах Евросоюза было зарегистрировано 3,6 млн. случаев РВИ, 87 тыс. госпитализаций, 231 летальный случай [2]. В России заболеваемость РВИ регистрируется на уровне около 24,9 случаев на 100 тыс. населения. При этом самый высокий уровень заболеваемости был отмечен в Уральском федеральном округе (55,9 на 100 тыс. населения), а самый низкий — в Южном (8,3 на 100 тыс. населения) [3].
В Украине статистический учет заболевания был введен лишь в начале 90-х годов ХХ века. Показатели заболеваемости РВИ в отдельные годы колебались от 0,93 до 3,18 на 100 тысяч населения, при этом ежегодно большое количество острых кишечных инфекций, а это около 45%, остается этиологически не расшифрованным. Вспышки РВИ в г. Одессе и в Одесской области в начале 2001 года с вовлечением в эпидемический процесс более 4400 человек (из которых 3062 — дети) и в г. Киеве в 2003 году (500 детей), при которых основными факторами передачи РВ стали загрязненная питьевая вода и продукты питания, показали активизацию эпидемического процесса, наличие существования реального риска инфицирования населения и актуальность проблемы РВИ в Украине [4].
Еще в середине ХХ века стало известно, что ротавирусы являются основным этиологическим агентом острых гастроэнтеритов млекопитающих и птиц [5]. Ротавирусы человека были открыты в 1973 году Р. Бишоп и соавт. [6]. С помощью электронной микроскопии были обнаружены характерные вирусные структуры в биоптатах двенадцатиперстной кишки детей, больных ОКИ, каждая из которых напоминала маленькое колесо с широким центром, короткими спицами и узким ободком, вследсвие чего их было решено назвать ротавирусами (от лат. Rota — колесо). В 1978 году на IV Международном конгрессе вирусологов было предложено объединить ротавирусы в отдельный род Rotavirus семейства Reoviridae, в котором на сегодня насчитывается пятнадцать родов, объединяющих более 500 представителей, каждый из которых, так же как и ротавирусы (подсемейство Sedoreovirinae), характеризуется геномом, представленным 10–12 фрагментами двухцепочечной РНК и двумя или тремя белковыми оболочками капсида [7, 8].
По современной классификации ротавирусы делятся на 7 серологических групп (А-G), которые определяются групоспецифичним белком VP6 среднего белкового капсида. Среди ротавирусов, патогенных для человека, доминируют ротавирусы группы А (более 90%), а также в меньшей мере ротавирусы групп В и С [8].
Сегодня основополагающей для ротавирусов группы А является классификация по G- и Р-генотипам, которые соответствуют поверхностным белкам VP7 и VP4, аналогично классификации вируса гриппа по серотипам поверхностных белков гемагглютинина и нейраминидазы [9, 10]. В конце ХХ века в Европе, Северной Америке и Австралии более 90% выявленных случаев РВИ у людей были вызваны штаммами четырех генотипов: G1P[8], G2P[4], G3P[8] и G4P[8], которые являются причиной 88,5% ротавирусных диарей у детей в мире (рис. 1) [11].
В Украине молекулярно-генетические исследования, проведенные в зимне-весенние сезоны 2006–2009 гг., показали, что в циркуляции ротавирусов среди детского населения Украины генетический спектр РВ представлен G/P-комбинациями с доминированием генотипов, соответствующим спектру генотипов РВ, циркулирующих в мире за аналогичный период времени [12].
С появлением возможности типирования изолятов ротавирусов, определения их штаммовых особенностей с учетом изменений в геноме вируса, лабораторные методы позволяют выявить источник возбудителя инфекции, пути его распространения и провести мониторинг популяции ротавирусов. Результаты таких исследований ложатся в основу прогнозирования эффективности и последствий применения ротавирусных вакцин среди детского населения в определенном регионе.
Наличие трех белковых оболочек обеспечивает высокую стабильность ротавирусов и их устойчивость к факторам окружающей среды (температура, ультрафиолетовое излучение и т.д.), дезинфицирующих средств и других физико-химических факторов, способствующих их повсеместному распространению. Основным источником возбудителя инфекции является больной с РВИ, который выделяет с фекалиями огромное количество вирусов. Вирусы оказываются в фекалиях с первых дней и даже часов развития клинических симптомов в течение 3–6 суток, а в некоторых случаях — более длительное время (10–16 дней) [13].
Главным механизмом передачи возбудителя РВИ является фекально-оральный, реализуемый через игрушки, соски, грязные руки при бытовых контактах, а также через питьевую воду и пищевые продукты. Регистрируются семейные очаги инфекции, внутрибольничные вспышки, пищевые и водные вспышки заболевания. Выделение ротавирусов с носоглоточных смывов и аспирата бронхов от больных пневмонией и лиц с выраженным катаральным синдромом позволяет допустить реализацию воздушно-капельного механизма передачи инфекции. Одним из факторов, по которым ротавирусы животных могут передаваться людям, может быть передача ротавирусов при контакте человека с домашними животными. Спорадические случаи заболевания ротавирусным гастроэнтеритом регистрируются в течение всего года, однако в зимние месяцы наблюдается максимальный рост заболеваемости (до 80%). В возрасте до 2 лет с острыми кишечными инфекциями в зимний период ротавирусная инфекция встречается в 68–75% случаев. Основное количество заболеваний ротавирусной природы в Украине регистрируется с конца ноября до начала мая, а наибольшая заболеваемость приходится на декабрь-январь, что типично для респираторных, а не кишечных инфекций [14, 15].
Среди госпитализированных больных острыми кишечными инфекциями удельный вес взрослых, больных ротавирусным гастроэнтеритом, составляет 10–15%. Существенной разницы в распределении больных по полу как среди детей, так и среди взрослых нет. Среди взрослых чаще болеют ротавирусным гастроэнтеритом врачи-педиатры, детские стоматологи, сотрудники детских больниц и дошкольных учреждений. Все работники этих профессий часто либо в течение длительного времени контактируют с детьми разных возрастных групп, посещающих детские коллективы, где среди детей происходит циркуляция вируса [14].
Морфология вириона обуславливает устойчивость вирусов к воздействию кислой среды желудочного сока и щелочной среде желчи в двенадцатиперстной кишке. Благодаря этим свойствам ротавирусы, попадая в организм ребенка через ротовую полость, беспрепятственно достигают тонкой кишки, активируются протеолитическими ферментами и начинают активно размножаться. Репродукция ротавирусов происходит в дифференцированных энтероцитах ворсинок слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкой кишки. Установлено, что вследствие репродукции ротавирусов уже через 20 часов после инфицирования энтероциты разрушаются и отшелушиваются в полость кишки. Вследствие этого верхушки ворсинок обнажаются, отекают, изменяют форму, укорачиваются, увеличивается глубина их крипт. Слущенные клетки вместе с вирусом и остатками пищи накапливаются в верхних отделах тонкого кишечника, а затем продвигаются в нижние отделы пищеварительного тракта и выходят наружу с фекалиями [14, 15].
Потеря энтероцитов и появление функционально неполноценных клеток обусловливают возникновение ферментной (дисахаридазной и лактазной) недостаточности, что подтверждено результатами гистохимических исследований, и имеют доминирующее значение в развитии диареи. Как следствие — простые сахара не усваиваются, а сложные — накапливаются. Попадая в толстый кишечник они нарушают осмотическое равновесие, увеличивает транспорт воды из тканей организма в полость кишечника и появление диареи.
Другим патогенетическим механизмом развития диареи при РВИ является нарушение всасывания воды и электролитов, увеличение их обратного транспорта в полость кишки и их неконтролируемая потеря во время диареи. Как следствие — возникает и постепенно нарастает обезвоживание организма (эксикоз II–III степени). Диарея в среднем может длиться 5–7 суток, при частоте стула 12–15 раз в сутки, вследствие чего развивается дегидратация организма, что особенно опасно для новорожденных детей и детей младшего возраста [15].
Ротавирусный гастроэнтерит (синонимы: ротавирусная инфекция, ротавирусная диарея) — острое вирусное заболевание с фекально-оральным механизмом пе-редачи. Инкубационный период ротавирусной инфекции очень короткий и составляет от 12 до 48 ч. В течении клинически выраженного заболевания выделяют острый период (не более 4 дней) и период реконвалесценции (5–7 дней). Заболевание начинается остро. Первыми клиническими признаками болезни у детей повышение температуры тела до 38–38,5 °С, интоксикация, диарея, рвота, урчание, вздутие, боль в животе. Повышение температуры тела для взрослых нехарактерно: до 38 °С наблюдается лишь в 17–20% больных, выше 38,5 °С — у 1–3% больных.
Диарея бывает практически у всех больных, как детей, так и взрослых (92,9–99%). Фекалии в основном обильные и водянистые, ярко-желтого или беловатого цвета, пенистые, с резким запахом, частота стула от 5 до 15 и более раз в сутки. В случае легкого течения болезни фекалии могут быть кашицеобразными, менее обильными, и иметь естественный цвет. Патологических примесей в кале при нетяжелой форме РВИ не наблюдается.
Диарея сопровождается болью в животе (80–88% случаев) и урчанием (80%). Боль умеренная, имеет диффузный характер, локализуется в верхней половине живота (маленькие дети не могут определить характер и локализацию боли), рвота бывает в 76–88% случаев.
Синдром интоксикации наблюдается практически у всех больных (93,8%) и характеризуется появлением слабости, вялости, снижением аппетита, бледностью кожи, а у детей до 1 года жизни — «мраморным рисунком» кожи. Длительность проявлений интоксикации в среднем составляет 3 дня, редко 7 дней и более.
Потери жидкости и электролитов вследствие многократной рвоты и диареи бывают значительными и приводят к обезвоживанию, что проявляется резкой жаждой, сухостью слизистой оболочки языка и верхних дыхательных путей. Степень обезвоживания у детей коррелирует с возрастом и определяет тяжесть течения болезни. В случае отсутствия регидратационной терапии или несвоевременного ее проведения, диарея заканчивается летально.
Многие исследователи, описывая клинические признаки РВИ, вместе с общими синдромами гастроэнтерита и интоксикации отмечают наличие симптомов поражения верхних дыхательных путей. У взрослых людей они встречаются в 40-60% случаев, среди детей первых лет жизни катаральные воспаления слизистых облонок верхних дыхательных путей, ротоглотки и конъюнктивы обнаруживают в 67–70% обследованных, причем в 36–40% случаев они предшествуют развитию кишечной симптоматики, что ставит вопрос о существования не только фекально-орального, но и воздушно-капельного механизма передачи инфекции. В пользу последнего свидетельствует и зимне-весенняя сезонность вспышек. Катаральные явления в основном выражены умеренно и могут быть представлены сочетанием таких симптомов, как гиперемия слизистой оболочки твердого и мягкого неба, дужек неба, миндалин, пухлостью задней стенки глотки, ринитом, конъюнктивитом, кашлем.
В целом заподозрить РВИ можно при наличии следующих симптомов: острое начало болезни, появление обильных водянистых или кашицеобразных фекалий желтого цвета бродильного типа без патологических примесей с частотой дефекации от 5 до 15 раз в сутки и более, умеренная боль, урчание и ощущение раздувания в животе возникновения рвоты одновременно с развитием синдрома энтерита или позже, резкая слабость, адинамия, субфебрильная температура тела в течение 3 суток; гиперемия слизистой оболочки зева, длительность болезни в пределах 7 суток. Однако, поскольку ведущие клинические синдромы можгут наблюдаться и при других кишечных инфекциях и патологических состояниях, обоснование диагноза требует лабораторного подтверждения [14, 15].
Методы комплексной терапии РВИ у детей на сегодня вызывают широкую дискуссию среди врачей во всем мире. Специфическая терапия РВИ находится на стадии разработки. Она должна быть направлена на ингибирование репродукции ротавирусов в чувствительных клетках и элиминацию вируса из организма. Общепризнанно, что после поступления больного на стационарное лечение немедленно должна начинаться комплексная патогенетическая терапия, направленная, в первую очередь, на регидратацию, дезинтоксикацию организма и на нормализацию микробиоценоза кишечника. Обязательным компонентом лечения должна стать диетотерапия с учетом дисахаридазной недостаточности.
Регидратационная терапия является стандартной при лечении обезвоживания при острых гастроэнтеритах, в том числе вызванных РВИ. Рекомендованый Всемирной организацией здравоохранения раствор для пероральной регидратации содержит ионы натрия, хлорид-ионы, и соли электролитов (табл. 1) [19].
Компонент (ммоль/л) |
Возраст |
Вес (кг) |
Режим дозирования раствора (мл/каждые 4 ч.) |
Натрий (75) Хлориды (65) Глюкоза (75) Калий (20) Цитрат (10) |
≤ 4 месяцев |
<6 |
200–400 |
4–12 месяцев |
от 6 до <10 |
400–700 |
|
1–2 года |
от 10 до <12 |
700–900 | |
2–5 лет |
от 12 до 19 |
900–1400 |
При тяжелых состояниях, сопровождающихся выраженной интоксикацией, эксикозом, длительной рвотой и диареей, проводят инфузионную терапию, направленную на компенсацию потерь жидкости и электролитов. Для парентеральной регидратации применяют инфузионные растворы: Дисоль, Трисоль, Ацесоль и др. с целью дезинтоксикации и улучшения гемодинамики. При тяжелой форме заболевания и заболевании средней тяжести можно использовать коллоидные растворы (Полиглюкин, Реополиглюкин).
После прекращения рвоты или при возможности проведения оральной регидратации используют глюкозо-солевые растворы (Humana-электролит, Регидрон, Глюксолан, Оралит, Гастролит), глюкозу, отвар сухофруктов, напитки, обогащенные макро- и микроэлементами.
Перспективным современным препаратом, может применяться для пероральной гидратации является Гастролит (Gastrolit), производства АО Кутновский фармацевтического завода “Польфа”, Польша. В состав этого препарата входят: натрия хлорид, калия хлорид, натрия бикарбонат, глюкоза, экстракт ромашки.
Высокая эффективность присуща смеси Humana-электролит для пероральной регидратации, формула которой полностью соответствует требованиям ВОЗ и Европейского союза педиатров, гастроэнтерологов и диетологов (ESPGAN). Humana-электролит, примененный в остром периоде развития РВИ, может заменить 1–2 кормления у новорожденных и у детей в возрасте до 1 года. Наряду с электролитами, в его состав входят также комплексные углеводы с оптимальной энергетической ценностью, за счет которых существенно уменьшаются осложнения, вызванные вынужденным голоданием. Альто-декстрин в составе препарата способствует развитию лактобактерий и бифидобактерий в кишечнике. Humana-электролит содержит цитрат, который в организме быстро превращается в бикарбонат и предупреждает развитие ацидоза и стимулирует всасывание жидкости в кишечнике. Humana-электролит имеет приятный вкус и характеризуется высокой стабильностью.
Иногда, как свидетельствуют многочисленные сообщения, оральная регидратация не является эффективной в случае тяжелого течения заболевания или когда диарея и интоксикация длятся более 5 дней, что вынуждает к применению комбинированной парентеральной и пероральной регидратации.
В последние годы при лечении РВИ регидратационную терапию дополняют энтеральной сорбцией, используя энтеросорбенты (ЕС), например, Фильтрум, Смекту, Энтеросгель и Атоксил (табл. 2). Проходя сквозь отделы пищеварительного канала, ЕС способны адсорбировать вирусы и отдельные вирусные белки, токсичные продукты, в том числе метаболиты с различной молекулярной массой, многочисленные патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и их токсины, которые попадают в ЖКТ и поражают органы и системы организма ребенка с развитием энтеропатии, дегидратации, водно-электролитных нарушений. Применение ЕС является патогенетически оправданным эффективным лечебным средством борьбы с ротавирусной гастроэнтеритом и его последствиями. Оно позволяет сократить длительность интоксикации в среднем в 1,5 раза, желудочно-кишечных расстройств — в 1,5 раза, диареи — в 1,4 раза, гипербилирубинемии — в 1,6 раза, пребывания в стационаре — в 1,4 раза. При этом следует отметить, что Энтеросгель является препаратом выбора. В комплексной терапии ротавирусной инфекции для нормализации микробиоценоза кишечника назначают пробиотики (Линекс, Лацидофил и Бифиформ) и ферментные препараты (Креон 10000, Мезим, Фестал) [20].
Препарат |
Режим применения |
Смекта |
до 1 года — 1 порошок в сутки; 1–3 года — 2 порошка в сутки; старше 3-х лет — 3 пор. в сутки |
Фильтрум |
от 0 до 0,5 лет — по 0,25 таб. 3 раза в сутки; от 0,5 до 1 года — 0,25–0,5 таб. 3 раза в сутки; от 1 года до 3х лет — по 0,5–1 таб. раза сутки; старше 3-х лет — по 1–2 таб. 3-4 раза в сутки |
Энтеросгель |
1–2 года — по 20 гр. в сутки; 3–7 лет — 40 гр/сутки; 7–12 лет — 60 гр/сутки; старше 12 лет — 80 гр/сутки |
Ввиду отсутствия на сегодня средств специфической профилактики и антиротавирусной терапии, возникает насущная необходимость в разработке методов этиотропной терапии, направленных на ингибирование определенных стадий репродукции ротавирусов. С теоретической точки зрения, для этого наиболее перспективными можно считать препараты интерферонов, которые обладают существенным антивирусным действием: блокируют синтез вирусных белков и подавляют другие этапы репродукции вирусов. Анализ данных отечественной и мировой литературы по положительному эффекту использования препаратов интерферонового ряда при многих вирусных инфекциях и обнадеживающие результаты единичных попыток использования препаратов интерферонов при РВИ убедительно свидетельствуют о возможном положительном эффекте интерферонотерапии. Опыт проведенных клинических, вирусологических и иммунологических исследований доказывает эффективность применения рекомбинантного интерферона альфа-2b (Лаферон-ФармБиотек®). Для лечения ротавирусной инфекции препарат ЛАФЕРОН-ФармБиотек® назначают детям в возрасте до 1-го года в дозе 250 тыс. МЕ 1 раз в сутки, детям в возрасте от 1 до 3 лет — по 500 тыс. МЕ 1 раз в сутки, от 3 до 7 лет — по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки. Продолжительность лечения составляет 5 дней(табл. 3). Ректальная интерферонотерапия способствует нормализации интерферонового статуса организма, который является важным показателем состояния иммунологической защиты. Применение рекомбинантных интерферонов позволяет уменьшить длительность интоксикации в 1,8 раза, желудочно-кишечных расстройств в 1,5 раза, диареи в 1,4 раза, респираторных расстройств в 1,8 раза, сокращает время пребывания на стационарном лечении в 1,6 раза. У новорожденных с гастроинтестинальных расстройств уже на вторые-третьи сутки введение интерферонов уменьшается вздутие живота и частота срыгивания, что позволяет постепенно увеличивать объем питания. Также нормализуется частота и характер стула, уменьшаются проявления общей интоксикации, дети начинают набирать вес. Применение интерферонов позволяет уменьшить частоту развития вирусно-бактериальных осложнений у новорожденных с ви-русно-бактериальными формами ротавирусной инфекции [20].
Дополнительное назначение к базисной терапии средней тяжести ротавирусной инфекции противовирусного препарата Арбидол или иммуномодулятора Гепон способствует существенному сокращению продолжительности острого периода заболевания и ускоренной санации от ротавируса. Клиническое выздоровление при лечении РВИ Арбидолом уже на 3-й день наступает в 65%, при лечении иммуномодулятором Гепон — у 90% больных, в то время как на базисной терапии (диета, оральная регидратация, ферментные препараты и симптоматические средства) — только в 15% случаев. После окончания 5-дневного курса при базисной терапии (табл. 3), несмотря на клиническое выздоровление у 75% больных, санация наступает только в 15% случаев, в то время при дополнительном назначении к базисной терапии противовирусного препарата Арбидол — в 70%, а иммуномодулятора Гепон — в 95% случаев [20–22].
Препарат |
Режим применения |
Арбидол (противовирусный препарат) |
Внутрь: 2–6 лет — по 0,05 г 3–4 р/сут; 7–12 лет и старше — по 0,1 г 3–4 р/сут; курс лечения 5–7 дней |
Гепон (иммуномодулятор) |
Внутрь: старше 6 лет — по 1 мл 0,1% раствора 2 р/сут; курс лечения 3–5 (7) дней |
Лаферон-ФармБиотек® (рекомбинантный интерферон альфа-2b) |
Ректально: до 1-го года в дозе 250 тыс. МЕ 1 раз в сутки, детям в возрасте от 1 до 3 лет — по 500 тыс. МЕ 1 раз в сутки, от 3 до 7 лет — по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки. Продолжительность лечения составляет 5 дней |
Циклоферон |
Внутрь: назначается одномоментно в таблетках по схеме 1 день – 2 день – 4 день – 6 день – 8 день в возрастной дозе: до 3-х лет — 150 мг; 4-7 лет — 300 мг; 8-12 лет — 450 мг; старше 12 лет — 600 мг |
Одним из препаратов — индукторов интеферона, обладающих противовирусной и интерфероногенной активностью, является «Циклоферон». В литературе описан положительный опыт использования данного препарата при ОКИ разной этиологии, а в 2005 году впервые были получены положительные данные об использовании данного препарата при ротавирусной инфекции и его положительном влиянии на продукцию интерферонов иммунными клетками кишечника [23].
Одним из перспективных направлений терапии ротавирусной инфекции является энтеральное применение иммунобиологических препаратов — специфических антиротавирусних иммуноглобулинов как молока и молозива, так и полученных из сыворотки крови. Преимущество энтерального введения специфических иммуноглобулинов очевидна: возможность применения иммуноглобулинов в больших дозах, хорошая переносимость, быстрое и непосредственное поступление препарата во входные ворота инфекции. Указанная терапия способствует сокращению продолжительности диареи, уменьшению частоты стула, улучшению состояния детей и сокращению срока пребывания на стационарном лечении. Предлагается использовать препараты иммунного молозива и молока для лечения и предупреждения РВИ у недоношенных детей, детей с иммунодефицитами и т.д [20].
Выводы
Тенденция роста заболеваемости РВИ в последние годы определяет важность данной проблемы в педиатрической практике. Достаточно высокая частота развития тяжелых форм заболевания, персистенция ротавирусов после перенесенной инфекции определяют современные подходы к лечению, заключающиеся в использовании кроме традиционных средств патогенетической терапии (глюкозо-солевых растворов, энтеросорбентов) также средств этиотропной терапии (интерферонов и иммуномодуляторов), положительно влияющих как на клиническое течение заболевания, так и на элиминацию возбудителя из организма. Особое внимание сегодня уделяется внедрению специфической профилактики РВИ в практику здравоохранения на основе ротавирусных вакцин, эффективность и безопасность которых подтверждены многочисленными исследованиями, о чем и пойдет речь во второй части статьи.
Список литературы в редакции