Переваги препарату ЦЕТРИЛЕВ у лікуванні алергічних синдромів

Розробка антигістамінних препаратів в середині минулого сторіччя здійснила прорив у лікуванні алергії. За це неабияке досягнення була присуджена Нобелівська премія з фізіології та медицини. Застосування антигістамінних препаратів при алергії не втратило своєї актуальності навіть сьогодні в умовах бурхливого розширення асортименту медикаментів, однак останнім часом з’явилися нові, ефективніші і безпечніші ліки проти алергії. Прикладом антигістамінного препарату нового покоління є левоцетиризин (ЦЕТРИЛЕВ), який володіє низкою унікальних властивостей, що можуть вивести лікування алергії на ефективніший, якісніший рівень. Перш ніж розглянути переваги застосування препарату ЦЕТРИЛЕВ, слід звернутися до основ сучасного вчення про алергію, які дозволять краще зрозуміти наведений матеріал з препарату. Як відомо, наразі загальновизнаною є класифікація імунопатологічних реакцій за Джеллом і Кумбсом, згідно з якою розрізняють 4 основні типи імунопатології у людей:

• атопічні (IgE-залежні);
• цитотоксичні (а, b);
• імунокомплексні;
• клітинні (а, b, c, d) реакції.

  Власне алергією, в класичному розумінні цього феномену, слід вважати, насамперед, атопічні реакції, в яких основними фігурантами імунопатологічного процесу є алерген-специфічні імуноглобуліни класу Е та тучні клітини, що містять високоафінні рецептори до молекул IgE, використовуючи останні в якості власних антиген-розпізнавальних рецепторів. Під атопією розуміють імунопатологічні реакції, опосередковані взаємодією алергенів зі специфічними IgE на поверхні тучних клітин рихлої сполучної тканини і базофілів крові з подальшою активацією і дегрануляцією останніх з розвитком гострого ексудативного запалення. Специфічність атопічної реакції опосередкована унікальною конформацією антиген-зв’язувальних сайтів молекул IgE, які є розпізнавальним, сенситивним компонентом реакції, а інтенсивність біологічної відповіді, що реалізується, – секреторним і дегрануляційним потенціалом тучних клітин і базофільних гранулоцитів, що виступають у якості раннього ефекторного чинника атопії (рис. 1) [2].

Атопічні реакції реалізуються у кілька послідовних етапів, розвиток кожного з яких є наслідком попереднього. Різні фармакологічні препарати, що запропоновані для лікування алергії, впливають на різні етапи атопії, характеризуючись глибшим або, навпаки, поверхневішим терапевтичним впливом на імунопатологічний процес. Ідеальний антиалергічний препарат має одночасно впливати на всі або майже всі етапи атопії. Етапи атопії:

• сенсибілізація, або імунізація до алергену (вироблення специфічних до алергену молекул IgE в ході помилкової імунної відповіді на нешкідливу речовину);
• патохімічний (виділення з активованих тучних клітин медіаторів запалення, включаючи гістамін, які призводять до гіперемії, плазморагії, спазму гладкої мускулатури, гіперкринії тощо);
• патофізіологічний (включає розвиток патофізіологічних феноменів, зокрема – набряку тканин, почервоніння шкіри і слизових оболонок, підвищення локальної температури, свербежу, болю, бронхообструкції тощо);
• клінічний (відбувається поява клінічних симптомів, таких як крапив’янка, набряк Квінке, напад бронхіальної астми тощо).
• Динаміка реалізації атопічної реакції передбачає реалізацію двох послідовних, однак якісно різнорідних за типом запалення і прогностичною значимістю фаз імунопатологічного процесу, які отримали назву ранньої і пізньої.

Ранняя фаза (в середньому через 4 хвилини після взаємодії з алергеном, однак триває протягом не більше 6 годин поспіль) включає вивільнення гістаміну, гепарину, триптаз, еозинофільного хемотаксичного фактору з активованих взаємодією мембранних IgE зі специфічним алергеном тучних клітин і базофільних гранулоцитів (набряк, почервоніння, спазм гладкої мускулатури, гіперсекреція слизу тощо). В цю фазу переважає ексудативне запалення, наслідки якого потенційно оборотні. Основним ефекторним чинником ранньої фази є тучні клітини і базофіли крові, що містять в своїх численних гранулах, які тісно виповнюють їх цитоплазму, низку біологічно активних речовин, серед яких ключову роль відіграє медіатор гістамін з виразною вазотропною та прозапальною дією (рис. 2).

Пізня фаза атопії (через кілька годин після контакту з алергеном, триваючи кілька послідовних діб) передбачає розвиток клітинної запальної реакції в тканині за участю еозинофілів та лімфоцитів, що мігрують до уражених ділянок із крові шляхом діапедезу (папули, ліхеніфікація, інфільтрація, індурація тощо). Запускають пізню реакцію медіатори тучних клітин, що вивільнилися протягом ранньої фази, а в ролі основного ефектору виступають еозинофіли, що виділяють основний лужний білок, катіонні протеїни, нейротоксичний фактор та ряд прозапальних цитокінів, що опосередковують продуктивне запалення з прогресуючою клітинною інфільтрацією шкіри і слизових оболонок та виразним стійким набряком [2]. Деякі види атопічних реакція реалізуються тільки в одну, ранню, фазу. Йдеться про крапив’янку, набряк Квінке та анафілаксію. Однак більшість реакцій складаються з двох послідовних фаз. Зокрема, так розвиваються алергічний риніт, атопічний дерматит, бронхіальна астма, алергічні реакції до харчових продуктів у кишківнику. Інтенсивність пізньої фази, яка зумовлює пролонгований і прогностично несприятливіший перебіг атопічної реакції, значною мірою визначається характером ранньої, однак така залежність не є абсолютною. Ідеальний протиалергічний препарат має діяти не лише на ранню фазу атопії, однак і здійснювати послаблення імунопатологічних реакцій при пізній, клітинній фазі, що забезпечить повніший і глибший патогенетичний ефект застосовуваної протиалергічної терапії [1]. Слід розуміти, що всі чинники імунної системи, задіяні при реалізації атопічної реакції, самі по собі не є абсолютно шкідливими, а навпаки, виконують в організмі важливі біологічні функції. Не виключенням є прозапальний медіатор гістамін, без якого не можна уявити нормальну фізіологію організму людини. Справді, гістамін виконує багато корисних біологічних функцій, важливих для адаптації, серед яких слід виділити наступні:

• активація симпато-адреналової системи;
• вплив на секреторну активність шлунку;
• регуляція всмоктування поживних речовин в кишечнику;
• регуляція сну і бодьорості;
• вплив на терморегуляцію;
• вплив на синтез пролактину, вазопрессину, АКТГ і гормонів кори наднирників;
• регуляція реакції шкіри на пошкодження;
• підтримання оптимальної мікроциркуляції в легенях;
• забезпечення адекватного рівня легеневої вентиляції;
• регуляторний вплив на процеси кровотворення і активність імунонокомпетентних клітин.

Ідеальний антигістамінний препарат має пригнічувати лише шкідливі ефекти гістаміну, які реалізуються під час атопічної реакції, однак не зачіпати корисних, фізіологічних функцій цього медіатору. Відомо, що гістамін реалізує свої ефекти через так звані гістамінові рецептори. Різноманітність біологічних функцій гістаміну опосередкована гетерогенністю гістамінових рецепторів в організмі людини. Розрізняють щонайменше 4 типи гістамінових рецепторів, кожен з яких міститься тільки на певному виді клітин:

• 1 тип, Н1 (гладкі м’язи судин та бронхів);
• 2 тип, Н2 (парієтальні клітини шлунка);
• 3 тип, Н3 (клітини серця і головного мозку);
• 4 тип, Н4 (клітини крові та червоного кісткового мозку) [1].

  Атопічна реакція реалізується завдяки взаємодії гістаміну з гістаміновими рецепторами 1 типу (Н1), що містяться на клітинах стінок судин та бронхів. Ідеальний антигістамінний препарат має обмежуватися дією на гістамінові рецептори 1 типу, однак не блокувати роботи інших рецепторних молекул, що дозволить уникнути низки побічних ефектів. Історично склалося, що перші антигістамінні препарати були неселективними, тобто блокували всі типи гістамінових рецепторів, тому характеризувалися широким спектром біологічних ефектів, більшість з яких були не терапевтичною, протиалергічною дією препарату, а побічними ефектами, небажаними під час лікування. Покоління антигістамінних препаратів:

• перше (діазолін, супрастин, перитол та інші);
• друге (лоратадин, цетиризин, терфенадин та інші);
• третє (фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин) [2].

Так, седативний ефект антигістамінних препаратів І покоління не тільки погіршував якість життя пацієнта, однак і порушував здатність керувати авто і працювати на виробництві з рухомими механізмами через сповільнення біологічних реакцій. Тривале застосування таких препаратів може призводити до порушення секреції соляної кислоти через пригнічення Н2-гістамінових рецепторів парієтальних клітин шлунку та до кардіотоксичного ефекту з послабленням інотропної функції серця у зв’язку з блокуванням H3-гістамінових рецепторів, що розташовані на кардіоміоцитах. Крім того, такі ліки пригнічують кровотворення, що супроводжується імуносупресією. Недоліки антигістамінних препаратів І покоління:

• седативний ефект (Н3-рецетори головного мозку);
• негативна інотропна дія (Н3-рецептори серця);
• пригнічення кровотворення, імуносупресивний вплив (Н4-рецетори кісткового мозку і лімфоцитів);
• атропіноподібний ефект, антиадренергічний, серотонінолітічний вплив;
• короткий час дії (1,5–3 години);
• швидке звикання (на 10–12 день прийому).

  Еволюція антигістамінних препаратів відбувалася в бік звуження точки прикладення дії до виключно гістамінових рецепторів 1 типу (Н1), задіяних в реалізації атопії, і подовження тривалості збереження терапевтичного ефекту. Так з’явилися антигістамінні препарати ІІ і ІІІ поколінь, що були селективними і характеризувалися тривалим антигістамінним ефектом. Препарати ІІ і ІІІ покоління вибірково взаємодіють з Н1-рецепторами гістаміну, розташованими на клітинах стінок судин і бронхів, однак саме антигістаміни ІІІ покоління характеризуються більшою спорідненістю до Н1-рецепторів і тривалішим терапевтичним ефектом. Формально левоцетиризин відноситься до антигістамінних препаратів ІІІ покоління, однак цей лікарський засіб має ряд ознак, які відсутні у інших конкурентних препаратів ІІІ покоління, що дозволяє деяким вченим висловлювати думку, що така молекула насправді є антигістаміном ІV покоління. Як відомо, левоцетиризин – це активний стабільний R-енантіомер цетиризину, що належить до групи конкурентних антагоністів гістаміну. Фармакологічна дія зумовлена блокуванням Н1-гістамінових рецепторів. Спорідненість до Н1-гістамінових рецепторів у левоцетиризину у 2 рази вище, ніж у цетиризину. Впливає на гістамінзалежну стадію розвитку алергійної реакції, зменшує міграцію еозинофілів, судинну проникність, обмежує вивільнення медіаторів запалення. Попереджає розвиток та полегшує перебіг алергійних реакцій, чинить антиексудативну, протисвербіжну, протизапальну дію, практично не чинить антихолінергічної та антисеротонінової дії. У терапевтичних дозах майже не виявляє седативного ефекту [6]. У 50 % хворих дія препарату розвивається через 12 хвилин після приймання одноразової дози. Максимальна концентрація у сироватці крові утримується протягом 2 днів. В організмі людини рівень метаболізму становить менш ніж 14 % від дози левоцетиризину. Цей препарат не впливає на активність цитохромних ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 у концентраціях, що значно перевищують максимальні після прийняття дози 5 мг перорально. Очевидний кліренс левоцетиризину для організму корелює з кліренсом креатиніну. Сприятливий профіль безпечності препарату зумовлює обмежений перелік протипоказань до його призначення. ЦЕТРИЛЕВ протипоказаний для застосування у клінічиій практиці тільки при двох ситуаціях: підвищеній чутливості до левоцетиризину, цетиризину, гідроксизину, до будь-яких інших похідних піперазину або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату; тяжкій формі хронічної ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 10 мл/хв). Переваги левоцетиризину:

• швидке настання ефекту, вже через 10–15 хвилин після прийому таблетки (натще);
• тривалий терапевтичний вплив (більше 1 доби);
• відсутність звикання та синдрому віддачі;
• виражений протинабряковий ефект в носоглотці;
• діє на обидві фази алергічної реакції – ранню і пізню;
• добра переносимість в зв’язку з безпрецедентною специфічністю до Н1;
• препарат може застосовуватися тривало без накопичення в організмі і збільшення кількості небажаних ефектів;
• прийом таблеток левоцетиризину дозволений з 6 років, але сама молекула левоцетиризину може призначатися у дітей з самого раннього віку (суспензія).

Таким чином, особливістю левоцетиризину, що відрізняє його від антигістамінних препаратів ІІІ покоління, є вплив не тільки на першу, ранню фазу атопічної реакції, однак і пригнічення пізньої, клітинної реакції, що забезпечує виразніший протизапальний та протинабряковий ефекти препарату. Зокрема, в нещодавньому дослідженні показано, що левоцетиризин (ЦЕТРИЛЕВ) виразно пригнічує вироблення еозинофільного катіонного білку (ЕСР) під час алергії, що є наслідком супресивного впливу препарату на еозинофіли – основні фігуранти пізньої фази атопічної реакції. Такими властивостями не володів дезлоратадин, з яким порівнювали протиалергічні ефекти левоцетиризину (рис. 3) [1]. Відповідно до цього, Каней А. (Kanei A.) зі співавторами встановили, що левоцетиризин пригнічує продукцію еозинофільних хемоатрактантів RANTES і еотаксину, що поглибило уявлення про вплив препарату на пізню фазу атопії [5]. В контрольованому клінічному дослідженні, проведеному Уманець Т. Р. зі співавторами, продемонстровано виразну ефективність левоцетиризину (ЦЕТРИЛЕВ) при лікуванні атопічного риніту, поєднаного з бронхіальною астмою, у дітей. Підкреслено сильний протинабряковий ефект препарату щодо слизової оболонки носової порожнини і носоглотки [3]. Наразі реалізується інше контрольоване клінічне дослідження, в якому буде вивчено вплив левоцетиризину на активовані алерген-специфічні лімфоцити – другий тип клітин, що беруть участь у пізній фазі атопії. Таким чином, левоцетиризин (ЦЕТРИЛЕВ) впливає на обидві фази алергічної реакції – ранню і пізню, що забезпечує виразніший і повноцінніший протиалергічний ефект препарату порівняно з антигістамінними препаратами ІІІ покоління. Це забезпечує глибший і триваліший протизапальний і протинабряковий вплив левоцетиризину, ніж у дезлоратадину і подібних антигістамінних препаратів ІІІ покоління, що може бути особливо корисним у лікуванні хронічних алергічних риніту та дерматиту, навіть у разі важких форм хвороби, суттєво зменшуючи потребу у застосуванні топічних і системних глюкокортикостероїдів. З огляду на вищезазначене, не видаються дивними результати останнього подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження Барніол С. (Barniol C.) зі співавторами, які свідчать про те, що комбінація левоцетиризину і преднізолону не має переваг перед монотерапією левоцетиризином при важких формах кропив’янки у людей. В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні [4] Махатме М. С. (Mahatme M. S.) зі співавторами встановили, що комбінація левоцетиризин-монтелукаст має переваги у співвідношенні вартість/ефективність перед комбінацією фексофенадин-монтелукаст при лікування важкого алергічного риніту [7]. Тому наразі левоцетиризин є одним із найефективніших, найперспективніших протиалергічних препаратів в клінічній практиці.   Мальцев Д. В., Інститут експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О. О. Богомольця   УДК 616.248+616.21100208:615.218

Джерела інформації.

1. Кузнецова Л. В. Сучасні методи лікування хворих на алергодерматози // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. – 2014. – № 5 (74). – С. 51–53. 2. Мальцев Д. В. Малі імунодефіцитні хвороби людини. Київ.: Заславський видавничий дім. – 2016. – 500 с. 3. Уманець Т. Р., Лапшин В. Ф., Матвєєва С. Ю. Алергічний риніт і бронхіальна астма у дітей: оцінка ефективності левоцетиризину // Современная педиатрия. – 2016. – 3 (75). – С. 85–89. 4. Barniol C., Dehours E., Mallet J. et al. Levocetirizine and Prednisone Are Not Superior to Levocetirizine Alone for the Treatment of Acute Urticaria: A Randomized Double-Blind Clinical Trial // Ann. Emerg. Med. – 2018. – Vol. 71 (1). – С. 125–131. 5. Kanei A., Asano K., Kanai K. et al. Inhibitory action of levocetirizine on the production of eosinophil chemoattractants RANTES and eotaxin in vitro and in vivo // In Vivo. – 2014. – Vol. 28 (4). – P. 657–666. 6. Kim C. H., Kim J. K., Kim H. J. et al. Comparison of intranasal ciclesonide, oral levocetirizine, and combination treatment for allergic rhinitis // Allergy Asthma Immunol Res. – 2015. – Vol. 7 (2). – P. 158–166. 7. Mahatme M. S., Dakhale G. N., Tadke K. et al. Comparison of efficacy, safety, and cost-effectiveness of montelukast-levocetirizine and montelukast-fexofenadine in patients of allergic rhinitis: A randomized, double-blind clinical trial // Indian. J. Pharmacol. – 2016. – Vol. 48 (6). – P. 649–653.