27-июл-2024
Роль лептину у розвитку ожиріння
«Не всяку хворобу треба лікувати — іншу досить зрозуміти»
«Здорове тіло — продукт здорового розуму»
Бернард Шоу
Проблема ожиріння в наш час набуває дедалі більшої актуальності та становить економічну, медико-соціальну небезпеку для життя людей незалежно від соціального чи професійного розподілу, місця проживання, віку чи статі. Сучасне трактування ожиріння звучить як надмірне акумулювання енергії у вигляді жиру, що негативно впливає на здоров’я людини. У різних країнах близько 10 % бюджету охорони здоров’я спрямовується на лікування ожиріння та супутніх патологій. Лише 50 % населення України має нормальну вагу. Натомість понад 22 % страждають на ожиріння. Згідно з даними статистики, смертність молодих людей унаслідок зайвої ваги у 12 разів перевищує цей показник для людей із нормальною масою тіла.
Порівняно з 1960 роком калорійність харчування зросла на 24–26 %, імовірно, внаслідок підвищення кількості споживання рафінованих вуглеводів, трансгенних жирів, натрію, калію, клітковини, недотримання водного режиму, рухової активності. Велику роль у цьому відіграє підвищення рівня гормонів стресу, мутацій сигнальних рецепторів до молекул інсуліну та лептину, що є одними з причин розвитку ожиріння. Інші фактори — надмірне споживання їжі, яке перевищує потреби в ній, заїдання стресу, а також генетична схильність до ожиріння, що (за даними літератури) становить 40–70 % усіх причин, малорухомий спосіб життя, паління, психосоціальні чинники. На сьогодні актуальною залишається теорія економного генотипу, основою якої є гіперінсулінемія в умовах підвищеного споживання їжі та, як результат, виникнення надлишкової маси тіла.
Ключову роль у патогенезі розвитку ожиріння відіграє пептидний гормон жирової тканини — лептин, який регулює апетит, масу тіла й енергетичний гомеостаз [2].
Лептин — відкритий у 1995 р. J. M. Friedman гормон білкової, який секретується в основному в адипоцитах і в невеликій кількості в м’язах та плаценті. Назва походить від грецького слова leptos, що в перекладі означає «тонкий» [4].
Фізіологічна функція лептину полягає у попередженні розвитку ожиріння в умовах надлишкового надходження їжі в організм. Зниження секреції лептину при голодуванні активує катаболізм та стимулює апетит. При надмірному надходженні їжі в організм лептин посилює термогенез шляхом активування енергоутворення в бурій жировій тканині [3].
Цей гормон продукується жировими клітинами, структурно належить до імунних факторів (цитокінів) і має тривимірну будову. Підвищення рівня пептиду знижує апетит, у результаті чого зменшується маса тіла. Крім цього, лептин відновлює імунні порушення, спричинені голодуванням. Дія лептину відбувається за центральним (гіпоталамус) і периферичним (секреція інсуліну, метаболічні ефекти, кровоток, гемопоез) механізмами. Через гіпоталамус гормон впливає на енергетичний гомеостаз, тим самим забезпечує швидке відчуття насичення та зменшує апетит. За нормального рівня лептину в крові в організмі активуються катаболічні ефекторні системи (зниження апетиту чи анорексигенна дія, стимуляція витрат енергії) та пригнічуються анаболічні (орексигенна дія — ліполіз жирової тканини) (рис. 1).
Лептинові рецептори розташовані в ядрах гіпоталамуса, де локалізуються центри голоду, насичення і терморегуляції. В аркуатному ядрі ідентифіковано два типи клітин, один з яких відповідальний за утворення нейропептидів, які стимулюють прийом їжі. Лептин знижує експресію генів зазначених білків. В клітинах другого типу лептин викликає підвищення експресії генів, які кодують відповідні анорексигенні протеїни [2]. У людини вроджена недостатність лептину супроводжується ожирінням, гіперфагією і гіпогонадотропним гіпогонадизмом. Застосування екзогенного лептину зумовлює значне зниження апетиту, надлишкової маси тіла та ініціює розвиток пубертату. Припущення про те, що недостатність секреції лептину у людини супроводжується ожирінням, не знайшло клінічного підтвердження. Рівень лептину в сироватці крові підвищується зі збільшенням ступеню ожиріння і маси тіла, тоді як доведена недостатність секреції лептину зустрічається вкрай рідко. Ці дані дозволяють вважати, що при ожирінні має місце резистентність до лептину. До етіологічних чинників лептинорезистентності відносять: порушення синтезу білка, який зв’язує лептин у сироватці крові, патологія лептинових рецепторів, секреція адипоцитами біологічно неактивних форм лептину, порушення транспорту лептину через гематоенцефалічний бар’єр, порушення на пострецепторному рівні передачі сигналу та гіперекспресія факторів, які забезпечують негативний зворотний зв’язок. Інсулінозалежний ефект лептину характеризується дією на процеси глікогенолізу та глюконеогенезу. Отже, підвищення рівня лептину в умовах голодування активує симпатичну нервову систему, при цьому підвищує анаболічний вплив гормону, ліпогенез і внаслідок цього апетит. Протилежні явища відбуваються при зниженні рівня гормону.
Лептин — основний маркер ожиріння, оскільки він відповідає певним критеріям:
- його рівень у крові пропорційний умісту жиру в організмі;
- транспортується до головного мозку через гематоенцефалічний бар’єр;
- у разі потрапляння до головного мозку викликає дозозалежне зниження прийому їжі, посилює розподіл енергії та зменшує масу тіла. Зниження рівня лептину в крові призводить до зворотних ефектів;
- період півжиття гормона становить 45 хв, що забезпечує головний мозок стабільною інформацією щодо запасів жиру в організмі.
За результатами багатьох досліджень встановлено, шо найважливішу роль у патогенезі ожиріння відіграє дисбаланс лептину, що призводить до лептинорезистентності. Суть її полягає в зниженні анорексичного ефекту лептину, незважаючи на зростання його концентрації при ожирінні. Резистентність розвивається, ймовірно, внаслідок порушення чутливості рецепторів гіпоталамуса до лептину. Основну роль у ланці патогенезу цих порушень відіграє ожиріння як наслідок хронічного стресу. При цих патологічних станах в організмі підвищується рівень медіаторів запалення — цитокінів, що пошкоджують лептинові рецептори.
Згідно з американськими джерелами літератури, досі невідомо, як ефективно оцінювати чутливість до лептину в клінічних умовах. Можна припустити, що вона безпосередньо пов’язана з ожирінням і об’ємом жирової тканини. Проте чіткі критерії виявлення її в клінічних умовах так і не були продемонстровані в жодному з досліджень [1].
Лептинорезистентність за механізмом розвитку нагадує інсулінорезистентність (рис. 2).
Ознаки лептинорезистентності:
- постійне відчуття голоду, необхідність частих перекусів;
- потяг до солодкого, солоного і «сміттєвої» їжі;
- неможливість знизити вагу при регулярних фітнес-тренуваннях і правильному харчуванні;
- відчуття насичення приходить пізніше;
- втома і слабкість навіть після повноцінного
сну; - клінічні ознаки гіпотиреозу при нормальному рівні гормонів щитовидної залози.
Хоча лептин знижує апетит, у людей, які страждають на ожиріння, його концентрація в їх периферичній крові надзвичайно висока. Ці люди резистентні до дії лептину майже так само, як і хворі на цукровий діабет 2 типу резистентні до інсуліну (рис. 3). Високий рівень лептину, що виділяється з жирових депо, зберігається тривалий час і призводить до лептинової десенсибілізації.
Для пояснення феномена лептинорезистентності було запропоновано використовувати теорію «сигнал — шум». Її суть полягає в тому, що надмірне споживання калорій викликає активацію лептину, який зменшує голод, і таким чином запобігає перевантаженню запальною реакцією, спричиненою споживанням калорій. Була також запропонована теорія, згідно з якою у людей, які страждають на ожиріння, активація лептину у відповідь на споживання калорій інгібована внаслідок хронічного зниження продукції лептину. У такій моделі лептинорезистентності коефіцієнт «сигнал — шум» зменшується так, що вплив продукції лептину на організм стає меншим за фізіологічний.
Як повернути лептин в норму?
- уникати споживання готових продуктів і напівфабрикатів, їжі високого ступеня обробки;
- виключити цукор і всі його замінники;
- обмежити зернові, що містять глютен, і солодкі фрукти, а високофруктозні — виключити;
- вживайте в їжу розчинну клітковину (це допоможе відновити здорову мікрофлору кишківника);
- щоденне споживання білка: від низького до помірного (80-100 г в день);
- 50-70 % в раціоні — корисних жирів (авокадо, оливкова олія, морська риба) налагодити режим сну: лягати спати чітко до 23 годин! Зв’язок між низьким рівнем мелатоніну і ожирінням очевидна і доведена численними дослідженнями;
- регулярна фізична активність (10 тисяч кроків щодня);
- таурат магнію і екстракт африканського манго (покращують чутливість рецепторів гіпоталамуса до лептину);
- нормалізація рівня вітаміну Д (оптимально вище 50 нг / мл);
- визначити важливий показник: індекс НОМА (співвідношення цукру до інсуліну) і відкоригувати його, при необхідності, з досвідченим ендокринологом.
Отже, ожиріння є найважливішим пусковим фактором, який зумовлює підвищення рівня лептину в крові, хронічне запалення, стрес, розвиток автофагії, а згодом — пошкодження рецепторного апарату та, як наслідок, лептинорезистентності. Зміна способу життя, правильне харчування, заняття спортом та адекватний підбір лікувальних засобів ефективно впливають на фізичний і психологічний стан хворого, а отже, сприяють зменшенню проявів лептинорезистентності в пацієнтів із надлишковою масою тіла.
Цікаві дослідження:
Підвищення чутливості до лептину допомогло мишам з ожирінням схуднути. Американські біологи знайшли спосіб зменшувати жирову масу у мишей з ожирінням, підвищуючи чутливість організму до лептину. Відомо, що гормон лептин, який виробляється жировою тканиною, допомагає контролювати апетит, одночасно збільшуючи витрати енергії. Але при ожирінні збільшення рівню гормону не призводить до нормалізації харчової поведінки та втрати ваги через розвиток резистентності до нього. Зараз вченим вдалося обійти цю проблему в дослідах на мишах, пригнічуючи в них роботу фермента HDAC6, що підвищило у тварин чутливість до лептину й допомогло їм схуднути. Про це йдеться у дослідженні в журналі Nature Metabolism.
Дослідники з Університету Мічигану шукали спосіб зробити мишей більш чутливими до лептину, який виробляє їхній організм, внаслідок чого вони б втрачали вагу [1]. Вони зосередилися на ферменті гістондеацетилазі-6 (HDAC6), що регулює енергетичний метаболізм клітин. Пригнічуючи його дію сполукою на основі тубастатину, яку вводили мишам шляхом щоденних внутрішньовенних ін’єкцій, вчені вивчали роль ферменту в енергетичному гомеостазі.
Піддослідних мишей годували їжею з високим вмістом жирів протягом 16-20 тижнів, щоб спричинити ожиріння. Тубастатин діяв як потужний сенсибілізатор лептину, підвищуючи чутливість організму до гормону. Лептин відновлював свою функцію і сигналізував мозку про необхідність зниження апетиту. Завдяки цьому маса тіла мишей з ожирінням зменшилася майже на 25 відсотків приблизно за 2 тижні. Це супроводжувалося суттєвим зменшенням споживання їжі без спаду енергійності.
Результати свідчать, що досліджуваний фермент є потенційною мішенню для лікування ожиріння. Проте вдалі експерименти на мишах не завжди є такими ж вдалими на людях. Перешкодою також є токсичність сполуки, тому команда вчених працює нам тим, аби розробити ліки, які могли б боротися з діабетом та ожирінням.
Література
- Herder C, Haastert B, Muller’Scholze S. Association of systemic chemokine concentrations with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes: results from the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg Survey S4 (HDAC6). Diabet. 2015;54(2):11‒7.
- Боднар П. М., Скрипник Н. В. Метаболічний синдром: патогенез, діагностика та лікування // Ендокринологія. 2020. Т. 15, № 2. С. 295–304.
- Єрмакович І. І., Чернишов В. А., Березняков І. Г., Богун Л. В. Ожиріння: сучасні підходи до лікування. Методичні поради. 2016. 21 с.
- Кошурнікова А. С., Лукіна Є. В. Ожиріння та метаболічний синдром: питання діагностики, профілактики та лікування // Лікар. 2017. № 10. С. 66–69.
- Профіль адипоцитокінів та ефективність зниження маси тіла у пацієнтів з метаболічно здоровим ожирінням / Т. І. Романцова та ін // Альманах клінічної медицини. 2018. Т. 46, №3. С. 212–221.
- Старостіна Є. А. Принципи раціонального харчування у терапії ожиріння// Кардіологія. 2010. № 8 (ч. 11). С. 87–92.
- Харченко Н. В., Анохіна Г.А. Сучасні погляди на ожиріння та підходи до його лікування // Сучасна гастроентерологія. 2012. №4 (10). С. 4–12.
Матвійчук Олена Петрівна,
кандидат біологічних наук,
асистент кафедри клінічної лабораторної діагностики
