Мілдронат® — перший в боротьбі з астенією

COVID-19 та його наслідки!

Спалах коронавірусної хвороби (COVID‑19), що з’явилася в Китаї в грудні 2019 р. та швидко переросла в пандемію світового масштабу, продовжує залишатися однією з найсерйозніших проблем людства. За повідомленням Всесвітньої організації охорони здоров’я, в лютому 2020 р. час від початку до клінічного одужання при легких випадках COVID‑19 становить приблизно 2 тиж., у разі тяжких або критичних – ​від 3 до 6 тиж. Однак у багатьох пацієнтів певні симптоми зберігаються протягом тижнів або навіть місяців.

У грудні 2020 року оприлюднено настанову NICE з управління довгостроковими наслідками COVID‑19, в якій наведено таке визначення для постковідного синдрому: комплекс ознак і симптомів, які розвиваються під час або після інфекції COVID‑19, тривають понад 12 тиж. і не пояснюються альтернативним діагнозом [8].

Тривалі симптоми частіше спостерігаються у:

• людей віком понад 50 років;
• хворих із двома чи трьома хронічними захворюваннями;
• пацієнтів, які мали тяжкий перебіг COVID‑19.

За оцінками багатьох авторів наукових публікацій на цю тему, приблизно 10–20 % осіб, які перенесли COVID-19, повідомляють про погане самопочуття і неповне одужання протягом > 3 тижнів після хвороби, а 1–3 % пацієнтів — після 12 тижнів. Однак багатоцентрові опитування показують, що цей відсоток вище.

Серед симптомів і синдромів, які домінують у клінічній картині постковідного синдрому, насамперед спостерігаються ознаки:

• астенізації;
• підвищеної втомлюва­ності;
• надмірного виснаження при звичайній щоденній діяльності [9].

Можливі причини астенії при постковідному синдромі [10]:

• тривалий і виснажливий перебіг захворювання з дихальною недостатністю та водно-електролітними розладами;
•  масивне медикаментозне навантаження під час терапії COVID‑19;
•  порушення режиму та повноцінності харчування;
•  неадекватне лікування цукрового діабету й інших нейроендокринних захворювань;
•  супутні тяжкі та/або декомпенсовані системні захворювання з порушенням свідомості й мобільності пацієнта.

Крім того, відомо, що масивна вірусна інвазія спричиняє пряме ураження ендотеліоцитів вірусом або їхнє опосередковане ушкодження імунними клітинами, цитокінами та вільними радикалами. ­Розвивається ­виражена ендотеліальна дисфункція. Зазначені фактори зумовлюють порушення утилізації глюкози, розвиток енергетичної недостатності та формування астенічного синд­рому.

Як боротися з астенією?

Лікування астенії перш за все спрямоване на забезпечення балансу в системі «діяльність-відпочинок» для подальшого збереження енергії та управлінням стану втоми. Також не менш важливим є виконання систематичних дозованих фізичних вправ з навантаженням відповідно до можливостей пацієнта та дотримання правил «гігієни сну». До інших немедикаментозних методів корекції відносять збалансоване харчування, фізіотерапію, психотерапію, нейробіку.

Враховуючи патогенез, часом немедикаментозних методів відновлення організму виявляється недостатньо, тому використання додаткової фармакотерапії необхідне для відновлення організму. Розуміння механізмів астенії на клітинному рівні призводить до цілеспрямованого використання метаболічних коректорів, що мають антигіпоксичну, антиоксидантну, нейрометаболічну і психоенергізіруючу дію [11]. Відомим коректором клітинного метаболізму є мельдоній, який перешкоджає накопиченню в клітинах активованих форм недоокислених жирних кислот, запобігає пошкодженню клітинних мембран, усуває невідповідність доставки та потреби кисню в клітині. Надмірне утворення вільних радикалів є універсальним механізмом пошкодження клітин і тканин при будь-яких патологічних процесах, що призводять до апоптозу [12].

На фармакологічному ринку України оригінальний мельдоній представлений препаратом Мілдронат® від компанії «Гріндекс».

Як працює Мілдронат®?

Мілдронат® належить до цитопротекторів-антигіпоксантів, що забезпечують захист і енергопостачання клітин організму в умовах ішемії і підвищеного навантаження. Він є інгібітором ферменту гамма-бутиробетаїнгідроксилази, який каталізує процес перетворення гамма-бутиробетаїну в карнітин. Мілдронат® зменшує швидкість біосинтезу карнітину з його попередника гамма-бутиробетаїну. Карнітин сприяє проникненню жирних кислот в клітку, де відбувається процес їх β-окислення. В умовах достатнього надходження кисню з жирних кислот, що надійшли в мітохондрії, утворюються макроергічні сполуки у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ). Під впливом мельдонію в тканинах збільшується концентрація гамма-бутиробетаїну і знижується концентрація карнітину, в результаті менше жирних кислот надходить в мітохондрії. В умовах нестачі кисню клітинам вигідніше використовувати окислення глюкози, ніж жирних кислот, тому що для цього необхідна менша кількість кисню [13].

Таким чином, Мілдронат® чинить цитопротекторну дію за рахунок наступних ефектів [14]:

• сповільнюючи транспорт жирних кислот, зменшує їх окислення, в результаті чого зменшується потреба клітини в кисні;
• запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів обміну речовин (ацилкарнітину і ацил-КоА), що викликають пошкодження клітин;
• зменшуючи швидкість окислення жирних кислот включає альтернативну систему виробництва енергії — окислення глюкози, яка на 12 % ефективніше використовує кисень для синтезу АТФ;
• стимулює аеробний гліколіз, що не супроводжується накопиченням в тканинах лактату та забезпечує швидке окислення глюкози;
• відновлює транспорт АТФ до органел клітини.

Опосередковано Мілдронат® посилює утворення оксиду азоту, що призводить до поліпшення мікроциркуляції, усуває вазоспазм при активації симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової системи, гальмує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність мембран еритроцитів, покращує скоротливість міокарда, зменшує метаболічний ацидоз і накопичення молочної кислоти.

Клінічна ефективність препарату Мілдронат®

Мілдронат® впливає на метаболічні ланки енергетичного ланцюга, що забезпечує більш повноцінне функціонування клітини в умовах нестачі кисню. Завдяки своїм сприятливим ефектам Мілдронат® використовують при широкому спектрі захворювань, що доведено в багатьох клінічних дослідженнях.

Найбільш значущими є результати багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебоконтролюючого клінічного дослідження, в якому досліджували ефективність та безпечність Мілдронат® при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією. Через 3 міс. статистично достовірно збільшився час до виникнення нападу стенокардії під час велоергометрії в групі пацієнтів, що приймала мельдоній [15].

У дослідженні за участю 150 хворих після гострого інфаркту міокарда з проявами недостатності кровообігу внутрішньовенне застосування мельдонію протягом 10–14 днів в складі комбінованої терапії призводило до зниження летальності, поліпшення показників ехокардіографії і показників адаптації до фізичних навантажень [16].

У відкритому рандомізованому дослідженні, що включало 140 хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST [17], комплексна терапія пацієнтів з мельдонієм сприяла прискореному відновленню діастолічної функції лівого шлуночка, зниженню концентрації мозкового натрійуретичного пептиду в крові, зменшенню частоти виникнення шлуночкових екстрасистол високих градацій в перші 6 годин після тромболізису.

При оцінці додавання мельдонію до стандартної антиангінальної і антиаритмічної терапії у 147 пацієнтів зі стабільною стенокардією і шлуночковою екстрасистолією було показано, що його використання покращує клінічний стан і показники якості життя, підвищує толерантність до фізичного навантаження, покращує систолічну і діастолічну функцію лівого шлуночка, позитивно впливає на рівень ліпопротеїнів низької щільності [18].

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні у 227 пацієнтів вивчали ефективність і безпеку введення мельдонію та периферичного вазодилататора цінепазіда при гострому ішемічному інсульті [19]. Через 3 міс. автори зробили висновок про те, що мельдоній при гострому інсульті по клінічної ефективності та безпеці не поступається універсальному периферичному вазодилататору цінепазіду і володіє не тільки цитопротекторним, але і вазодилатуючим ефектом, що забезпечує антиішемічну дію препарату.

При дослідженні 180 пацієнтів з артеріальною гіпертензією і вторинним соматогенним астенічним синдромом прийом мельдонію призвів до зниження частки хворих з симптомами загальної астенії на 70,5 % / 60 %, фізичної астенії — на 47,7 % / 39,7 %, зі зниженою активністю — на 33,3 % / 79,9 %, зниженою мотивацією — на 25 % / 12,2 % і психічною астенією — на 77,7 % [20]. Схожі результати були отримані іншими авторами [21].

Важливо зазначити, що Мілдронат®  також має імуномодулюючий вплив на рівні клітинного і гуморального імунітету. Так, А.А. Старченко та співавт. [22] прийшли до висновків, що застосування мельдонія в комплексній терапії сприяє активації гуморальної ланки імунної системи на 5–7-у добу, посилюючи реакцію організму і зменшуючи стрес-імунодефіцит. Тому застосування препарату Мілдронат®  в комплексній терапії пацієнтів з постінфекційним астенічним синдромом має важливе значення в плані зниження ризику розвитку ускладнень і профілактики інших інфекційних захворювань.

Таким чином,  Мілдронат® в клінічних умовах має наступні властивості:

• антигіпоксичні — покращує утилізацію організмом кисню і знижує потребу в ньому, що підвищує стійкість органів і тканин до гіпоксії;
• антиоксидантні — зменшує інтенсивність перекисного окислення ліпідів, підвищує активність ендогенних антиоксидантів, знижує наслідки окисного стресу;
• цитопротекторні — підвищує ефективність метаболізму і зменшує утворення вільних радикалів, блокуючи окислення жирних кислот;
• ангіопротекторні — стимулює вироблення оксиду азоту, поліпшує мікроциркуляцію за рахунок зменшення агрегації тромбоцитів і збільшення еластичності мембран еритроцитів;
• енергопротекторні — підвищує інтенсивність процесів окислення глюкози, збільшує енергетичний потенціал клітини, знижує накопичення лактату;
• імуномодулюючі — підвищує сумарне значення Т-системи і співвідношення Т-хелперной і Т-супресорної популяцій та впливає на рівні IgM і IgA, IgG.

Коронавірусна інфекція, що досягла розмірів пандемії, залишається серйозною проблемою світової медицини. Особливості патогенезу захворювання пов’язані з масштабними системними порушеннями, які вимагають обов’язкової корекції. Коронавірусна інфекція вражає як легеневу тканину, так і інші внутрішні органи і викликає порушення в системі гемостазу. Таким чином, найбільшу значущість при коронавірусній інфекції мають респіраторний дистрес-синдром з проявом вираженої гіпоксії [23, 24]. Відомо, що найбільш чутливі до гіпоксії мозок, серце та нирки, тому  пацієнти з коморбідними станами вимагають комплексної терапії і досить тривалої реабілітації перехворілих на COVID-19 пацієнтів.

У відкритому дослідженні було відібрано 77 пацієнтів із пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією та  супутніми серцевими захворюваннями. З них  59 осіб отримували Мілдронат® як метаболічну підтримку, інших 18 подібних пацієнтів отримували лише стандартну терапію. За результатами дослідження через 3 місяці в групі Мілдронат® відбулося значне поліпшення якості життя, зменшення клінічних проявів хронічної серцевої недостатності за шкалою SHOKS, а також проявів астенії [25].

Завдяки своїм властивостям Мілдронат® здатний впливати на внутрішньоклітинні процеси, цим самим сприяє швидкому відновленню організму після перенесеної інфекції та попереджає виникненню астенічного синдрому.

Під час прийому препарату Мілдронат®:

• підвищується концентрація уваги;
• поліпшується пам’ять;
• підвищуються рухова і м’язова активність;
• підвищує здатність організму витримувати великі навантаження;
• підвищується енергетичний потенціал організму в стресових ситуаціях.

Коли необхідно застосовувати Мілдронат®?

Мілдронат® рекомендовано застосовувати в комплексній терапії у випадках:

• зниження працездатності та при фізичному та психоемоційному перенапруженні;
• при підвищених розумових і фізичних навантаженнях;
• при зниженні концентрації та уваги,  зниженні пам’яті;
• під час зниження фізичної витривалості;
• при слабкості і втомлюваності після фізичних та розумових перевантажень;
• у період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови та енцефаліту.

Які є протипоказання до Мілдронату®?

Відповідно до інструкції, протипоказань у препарату досить небагато. До основних протипоказів відносять:

• реакцію гіперчутливості на компоненти, що входять до його складу;
• підвищений внутрішньочерепний тиск;
• тяжка печінкова та/або ниркова недостатність;
• вагітність та годування груддю;
• дитячий та підлітковий вік.

Оскільки мельдоній метаболізується в печінці і нирках, пацієнтам із хворобами цих органів під час лікування слід бути максимально уважними.

Як приймати  Мілдронат® 250 мг?

Добова доза препарату Мілдронат® для дорослої людини становить 500 мг. Дозу можна розділити на 2 прийоми або застосувати всю одразу.
Тривалість курсу лікування — від 4 до 6 тижнів. Препарат можна застосовувати курсами 2–3 рази на рік.

Сучасний темп життя потребує сучасних рішень! Астенічний синдром значно впливає на порушення функціонування й якості життя хворих. При зниженій працездатності, фізичному та психоемоційному перенапруженні та в період одужання після гострих респіраторних вірусних інфекцій, в тому числі COVID-19 Мілдронат® допоможе вашому організму швидко відновитися.

Список літератури:

1. Castro-Marrero, Jesus; Sáez-Francàs, Naia; Santillo, Dafna; Alegre, Jose (2017). Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome. British Journal of Pharmacology, 174(5), 345–369. doi:10.1111/bph.13702
2. The chronic asthenia syndrome: a clinical approach / P. Young, B. C. Finn, J. Bruetman [et al.] // Medicina (B Aires). — 2010. — Vol. 70(3). — P. 284-292
3. Руководство по клинической психофармакологии / Алан Ф. Шацберг, Джонатан О. Коул, Чарлз Де Баттиста; пер. с англ.; под общ. ред. акад. РАМН А.Б. Смулевича, проф. С.И. Иванова. — М.: МЕД пресс-информ, 2013. — 608 с., ил.
4. Путилина М.В. Астенические расстройства в общемедицинской практике // Поликлиника. — 2015. — N 5(1). — Библиогр. в конце ст.. — ISSN 2311–2441.
5. Бурчинский С.Г. Астенический синдром и цереброваскулярная патология: возможности патогенетической фармакотерапии. Международный неврологический журнал. — № 7(69), 2014. — с. 69–73.
6. Шакирова И.Н., Дюкова Г.М. Астения — междисциплинарная проблема // Трудный пациент, 2012. — Т.1., № 5. — с.14–16.
7. Щукин И.А., Лебедева А.В. Астения у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями // КЛИНИЦИСТ. — 2013. — № 2. — с. 64–71.
8. NICE: COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline [NG188]. data publikacji na stronie 18.12.2020. https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188
9. Ladds E., Rushforth A., Wieringa S. и соавт.: Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 «long Covid» patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv. Res., 2020; 20: 1144. doi: 10.1186/s12 913-020-06 001-y
10. Галушко О. А. Астенічний синдром у постковідного пацієнта. Здоровя України № 6 (499). Березень 2021 р. с.22-238.
11. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием / М.Е. Стаценко, С.В. Недогода, С.В. Туркина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — № 9(1). — С. 25-30.
12. Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Int J Stroke 2009; 4 (6): 461–70.
13. Kalvin’sh IJa. Mildronat: mechanism of action and prospects for its application. Riga: Grindeks 2002; 112 р.
14. Dambrova M, Dajja D, Liepin’sh Je, et al. Biochemical mechanisms of action of mildronat in ischemic stress. Vrachebnoe delo 2004; 2: 68–74.
15. Dzerve V. MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas) 2011; 47 (10): 544–51.
16. Олимов Н.Х., Элтаназаров М.Д., Собитов Ш. Место метаболической терапии в нарушении экстракардиальной регуляции сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда с проявлениями недостаточности кровообращения. Доклады Академии наук Республики Таджикистан. 2015; 58 (7): 640–6.
17. Mиxин В.П., Чернятина М.А., Панченко Г.В. и др. Эффективность мельдония в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома. Кардиология. 2014; 11: 11–9.
18. Григорян С.В., Азарапетян Л.Г., Степанян А.А. Опыт применения мельдония у больных с желудочковой экстрасистолией ишемического генеза. Кардиология. 2019; 59 (7): 27–31.
19. Zhu Y, Zhang G, Zhao J et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. Clin Drug Investig 2013; 33 (10): 755–60.
20. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В. и др. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (1).
21. Шавловская О.А. Терапия астении и связанных с ней состояний. Мед. совет. 2015; 17: 55–61.
22. Старченко А.А., Хилько В.А., Гайдар Б.В., Хлуновский А.Н., Комарец С.А., Ивантеева Е.П., Коваль Ю.Ф. Особенности адаптационных реакций иммунной системы организма после операций по поводу сосудистых аномалий. Ж. «Вопросы нейрохирургии» им. Н.Н. Бурденко. 1995; № 4. С. 13–16.
23. Yi Y., Lagniton PNP, Ye S. et al. COVID-19: що було вивчено та що слід дізнатись про нову коронавірусну хворобу. Міжнародний J Biol Sci. 2020; 16 (10): 1753–66. doi: 10.7150 / ijbs.45134.
24. Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г., Смирнов И.П. COVID-19: респираторная инфекция, вызванная новым коронавирусом: новые данные об эпидемиологии, клиническом течении, ведении пациентов. Consilium Medicum. 2020; 3: 12–20.
25. Верткин А.Л., Шишкова В.Н., СычеваА.С. Возможности метаболической поддержки при коронавирусной инфекции // Терапия. — 2020. — №7.

 Мамчур Віталій, доктор мед наук, профессор